[发明专利]用于抗病毒治疗的2’-取代的卡巴-核苷类似物

说明书

本申请为国际申请PCT/US2013/030196进入中国国家阶段的中国专利申请(申请号为201380014318.9，申请日为2013年3月11日，发明名称为“用于抗病毒治疗的2’-取代的卡巴-核苷类似物”)的分案申请。

技术领域

本发明总体上涉及具有抗病毒活性的化合物，更特别地对抗正粘病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染的核苷活性物，及其药物组合物和使用方法。

背景技术

属于A和B属的正粘病毒科的流感病毒每年引起季节性流感爆发，这引起了急性传染性呼吸道感染。儿童和老年人，以及患有慢性疾病的人群处于产生导致高发病率和死亡率的严重并发症的高风险中(Memoli等，Drug Discovery Today 2008，13，590-595)。在三种流感属中，A型病毒是引起大部分严重疾病的毒性最强的人病原体，可以传递至其他物种，并且产生人流感大面积流行。最近在2009年的侵略性猪A/H1N1毒株的人流感爆发强调了需要新的抗病毒治疗剂。尽管目前将每年的疫苗接种方案用于保护人群免受流感感染，但这些方案必须预期在季节性爆发期间将流行的病毒株才是有效的，并且它们没有解决突发的、未预期的流感流行的问题。再者，最近在2009年的侵略性猪A/H1N1毒株的人流感爆发是这一问题的实例。

目前有几种抗病毒治疗剂可用，其他的正在研发中(Hedlund等，Viruses 2010，2，1766-1781)。其中，目前可用的抗病毒治疗剂是M2离子通道阻断剂金刚胺和金刚乙胺，以及神经氨酸酶抑制剂奥司他韦(oseltamivir)和扎那米韦(zanamivir)。然而，对于所有这些药物，已经产生了抗药性。因此，对于新的抗流感治疗剂存在持续的需求。

具有新的作用机理的有前景的新的抗流感剂目前正在研发中。在这些新药剂中是法匹拉韦(favipiravir)，其通过抑制流感RNA聚合酶靶向病毒基因复制。然而，仍然不确定这种研究中的药物候选物是否能用于治疗。因此，仍然需要研发通过这种作用机理抑制流感的其他化合物。

核碱基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪、咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪、咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪，和[1,2,4]三唑并[4,3-f][1,2,4]三嗪的特定核糖苷已经公开于Carbohydrate Research 2001,331(1),77-82；Nucleosides&Nucleotides 1996,15(1-3),793-807；Tetrahedron Letters 1994,35(30),5339-42；Heterocycles 1992,34(3),569-74；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1985,3,621-30；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1984,2,229-38；WO 2000056734；Organic Letters2001,3(6),839-842；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1999,20,2929-2936；和J.Med.Chem.1986,29(11),2231-5。然而，尚未公开将这些化合物用于正粘病毒科感染的治疗。

Babu，WO2008/089105和WO2008/141079，Cho等，WO2009/132123和Francom等，WO2010/002877公开了具有抗病毒、抗-HCV和抗RNA-依赖性RNA聚合酶(anti-RdRp)活性的吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪基，和[1,2,4]三唑并[4,3-f][1,2,4]三嗪基的核碱基的核糖苷。Butler等，WO2009/132135公开了抗病毒吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪基和[1,2,4]三唑并[4,3-f][1,2,4]三嗪基核苷，其中核苷糖的1’位置被氰基或甲基基团取代。然而，尚未公开这些化合物用于治疗正粘病毒科感染的有效性。

发明内容

本文中提供了抑制正粘病毒科病毒的化合物。本发明还包括抑制病毒核酸聚合酶，特别是正粘病毒科RNA-依赖性RNA聚合酶(RdRp)，而不是细胞核酸聚合酶的通式I的化合物。通式I的化合物对于治疗人和其他动物的正粘病毒科感染是有用的。

本发明的第一个实施方案涉及通式I的化合物：