[发明专利]多非利特中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种多非利特中间体及其类似物的制备方法，包括以下步骤：将式(Ⅰ)化合物溶于反应溶剂中，以钯炭为催化剂，氢化还原式(Ⅰ)化合物的‑NO₂为‑NH₂，反应后分离纯化即得；所述反应溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯中的任意一种或两种。本发明方法同时具有较高的产率和纯度，并且操作简便、生产效率高、环保、安全，适用于工业化大生产，具有广阔的市场应用前景。

技术领域

本发明涉及药物制备方法领域，具体涉及多非利特中间体及其类似物的制备方法。

背景技术

多非利特(Dofetilide，式Ⅰ)是一种可静脉或口服的新型高选择性第Ⅲ类抗心律失 常药物，化学名为N-[4-(2-{2-[4-(甲磺酰胺基)苯氧基]-N-甲基乙基氨基}乙基)苯基]-甲磺酰 胺，其分子结构式如下：

多非利特是一种结构上类似于抗心律失常药索他洛尔的甲烷磺胺衍生物。其药理作用 机制是通过抑制快速钾电流(Ik^r)增加动作电位持续时间(QT间期)而发挥Ⅲ类抗心律失常 药物的效应。经1999年美国食品及药品管理局(FDA)批准，并于2000年5月在美国首次上 市。大量临床研究表明，多非利特可用于治疗和预防房性节律障碍和阵发性室上性心动过 速，对于转复新近发生的心房颤动、心房扑动方面的疗效优于其他抗心律失常药。并可用 于预防室性心动过速的发生，缓解心力衰竭患者病情。具有疗效显著、不良反应相对较小 等优点，是一种作用强、选择性好的抗心率失常药。

目前，已有较多文献公开了多非利特的制备方法。现有报道的多非利特的合成路线， 根据起始原料不同，主要可分为两条路线：一条路线是以N-甲基-2-(4-硝基苯基)乙胺为起 始原料，经缩合、还原和甲磺酰化反应制得多非利特(US4959366、CN1019801、J.Med.Chem.,1990,33(4):1151-1155等)；另一条路线是以2-(4-硝基苯基)乙胺为起始原料，经缩合、甲基化、还原、甲磺酰化反应制得多非利特(EP0245997、CN1019801等)。上述 两条路线中，都会涉及到N-甲基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-4-硝基苯乙胺(式Ⅲ)的还原 反应，生成关键中间体N-甲基-N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-氨基苯乙胺(式Ⅱ)，式Ⅱ化合 物再经甲磺酰化，生成目标化合物多非利特。

CN1146537、济南大学学报(自然科学版),Jun.2005,Vol.19,No.2、齐鲁药事QiluPharmaceutical Affairs,2005,Vol.24,No.9等文献中均报道了N-甲基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-4-硝基苯乙胺的还原反应。虽然收率较高，但是实验证明所得产物纯度非常差，最高仅为84％左右，所得产物继续参与成品制备，会大幅增加成品纯化成本，而且该步反应时间长，至少需要16个小时以上才能使原料反应完全。

专利CN1146537公开的方法中，其后处理用到大量的甲苯，对人体和环境危害较大。若将该方法放大生产规模，势必造成物料的大量浪费和生产成本的增加，其并不适合于工业化大生产。

中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2003,34(4)、CN1453267A、CN87103300A、J.Med.Chem.,1990,33(4):1151-1155等文献中同样报道了N-甲基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-4-硝基苯乙胺的还原反应，文献中后处理均采用重结晶的方式进行纯化。但是，经实验证明，虽然文献中的重结晶方式能提高产品纯度，但是纯化效果均不明显，最高纯度能达到92％左右，该纯度的中间体同样不利于成品的制备，会增加成品纯化的难度。此外，文献中还原反应时间均较长，至少需要16个小时以上，对于工业化大生产来说，无疑增加了时间成本。

因此，有必要探索一种产品纯度高、经济、环保、安全，适合于工业化大生产的多非利特中间体的制备方法。

发明内容