[发明专利]一锅法制备尼达尼布中间体的方法在审
| 申请号： | 201611125477.8 | 申请日： | 2016-12-09 |
| 公开（公告）号： | CN108610308A | 公开（公告）日： | 2018-10-02 |
| 发明（设计）人： | 何先亮;赵胤;张继承;黄鲁宁;陶安平;顾虹 | 申请（专利权）人： | 上海奥博生物医药技术有限公司 |
| 主分类号： | C07D295/15 | 分类号： | C07D295/15 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 201203 上海市浦*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 甲基哌嗪 阶段反应 关键中间体 氨基苯基 还原试剂 乙酰胺 制备 水溶液混合 氯乙酰氯 溶剂结晶 硝基苯胺 有机溶剂 溴乙酰溴 一锅法 滴加 反相 去除 过滤 溶解 浓缩 环保 | ||
1.一种“一锅法”制备尼达尼布(nintedanib，I)关键中间体N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(式B)的方法：
该制备方法中的步骤包括：第一阶段将N-甲基-4-硝基苯胺溶解于有机溶剂和碱的水溶液混合，然后滴加氯乙酰氯或者溴乙酰溴，在0-75度进行反应0.1-3小时，分去水层；有机相中加入N-甲基哌嗪进行第二阶段反应，0-75度反应2-10小时，反应液中直接加入还原试剂，调整温度0-75度，反应釜压力15-100psi进行第三阶段反应，8-36小时。反应结束后过滤去除还原试剂，反应液浓缩，加入反相溶剂结晶得到尼达尼布(Nintedanib，I)关键中间体N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(式B)。
2.如权利要求1中所述方法中所述有机溶剂包含乙酸乙酯、二氯甲烷、醋酸异丙酯、甲苯、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃。所述反相溶剂包含正庚烷、正己烷、环己烷，甲基叔丁基醚。
3.如权利要求1中所述方法中碱包含氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
4.如权利要求1中所述的方法中所述还原试剂包含：氢气、钯/碳、铂/炭、雷尼镍。
5.如权利要求1中所述“一锅法”制备方法其特征在于，第一阶段反应温度0-75℃,反应时间0.1-3小时；第二阶段反应温度0-75℃，反应时间3-10小时；第三阶段反应温度0-70℃，反应压力15-100psi，反应时间8-36小时。
6.如权利要求1中所述的“一锅法”制备方法中，反应主要物料N-甲基-4-硝基苯胺，氯乙酰氯或者溴乙酰溴和N-甲基哌嗪的摩尔比为1：1.5～3:1.5～3,碱用量是主要反应试剂氯乙酰氯或者溴乙酰溴的1-3倍。
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