[发明专利]一锅法制备尼达尼布中间体的方法

说明书

本发明涉及“一锅法”制备尼达尼布(Nintedanib，I)关键中间体N‑(4‑氨基苯基)‑N‑甲基‑2‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酰胺的方法。方法如下：具体通过以下技术方案来实现：将N‑甲基‑4‑硝基苯胺溶解于有机溶剂和碱的水溶液混合，然后滴加氯乙酰氯或者溴乙酰溴，在0‑70度进行第一阶段反应0.1‑3小时，分去水层，加入N‑甲基哌嗪进行第二阶段反应，0‑75度反应2‑10小时，然后加入还原试剂，0‑75度，压力15‑100psi进行第三阶段反应，8‑36小时。反应结束后过滤去除还原试剂，反应液浓缩，加入反相溶剂结晶得到尼达尼布(Nintedanib，I)关键中间体N‑(4‑氨基苯基)‑N‑甲基‑2‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酰胺(式B)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。

技术领域：

本发明属于有机合成及原料药中间体的制备技术领域，特别涉及一种“一锅法”制备用于治疗特发性肺纤维化的药物尼达尼布(nintedanib，I)的关键中间体N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(式B)的方法。

背景技术：

尼达尼布(nintedanib，I)是勃林格殷格翰公司开发的一种新型的用于治疗特发性肺纤维化的口服药物。特发性肺纤维化是一种对人类危害严重的致命性肺部疾病，患者在诊断之后的中位生存期仅为2至3年。尼达尼布可同时阻断血管内皮生长因子受体、血小板源性生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体。这些受体的阻断会导致血管生成的抑制。尼达尼布是首个也是唯一一个获准用于治疗特发性肺纤维化的酪氨酸激酶抑制剂。

尼达尼布的化学名为：Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚6-甲酸甲酯，其结构式如下(I)：

尼达尼布的制备方法已有报道，原研化合物专利WO2001027081和制备专利WO2009071523、WO 2009071524均给出了尼达尼布及其类似物的合成方法。其主要的合成方法是通过下式中的两个关键中间体A和B缩合得到。

专利CN104262232A报道了尼达尼布的另一种合成方法，但是关键步骤中同样用到了关键中间体B。因此中间体B是尼达尼布工业化中必须的一个关键中间体，因此对该中间体的工业化研究有着极大的现实意义。

但是通过调研，我们发现对于该中间体主要的合成路线报道相对较少，主要来源于原研的制备专利，具体经下式方法制备：

采用B-1(N-甲基-4-硝基苯胺)为起始原料，经过与氯乙酰氯或溴乙酰溴在碱的作用下先进行酰胺化反应，然后与甲基哌嗪发生取代反应，最后经过还原得到中间体B；由于在原研工艺中，该路线每步反应都需要分步进行，且中间体都需要结晶分离，整个工艺周期长，并且结晶过程中经常用到混合溶剂，造成溶剂回收难度大，路线收率低，不绿色。因此急需要简化工艺流程，减少三废排放，使得整个工艺更加绿色，更加经济，更加适用工业化生产。

发明内容：

针对目前现状，本发明通过加料方式的改变，采用技巧性采用单一有机溶剂实现对整个工艺的串联，“一锅法”线性合成尼达尼布(Nintedanib，I)关键中间体B，即N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺。该制备方法工艺简洁，周期短，更加经济，更加环保，适合工业化生产。