[发明专利]一种作为类法尼醇X受体(FXR)的化合物的制备方法

说明书

本申请公开了一种由如下化学式1表示的化合物的制备方法，该制备方法是平行路线，相对总收率更高，且反应前后的反应物和产物的结构差别较大，极性相也较大，因此更加容易纯化，原料成本相对也更加经济。

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体而言，涉及一种作为类法尼醇X受体(FXR)的化合物的制备方法。

背景技术

类法尼醇X受体(FXR)是一种细胞核激素受体(当指的是人类受体时也常称为NR1H4)，属孤儿核受体家族。胆汁酸和类法尼醇(farnesoid)都是FXR的配体。FXR在调节胆固醇化合物中起重要作用，其作用机理与许多基因的调控有关。从印度香胶树中发现的天然产物guggul固醇(GS)是一种FXR拮抗剂，具有很好的降脂作用。研究天然产物与FXR等细胞核受体的关系将会发现更多类似GS的降脂化合物。例如如下化学式1表示的化合物就是非常受到关注的NR1H4化合物(CAS:1268246-14-5)。

化学式1

在现有技术WO2011/020615A1中公开了一种该化合物的制备方法，该制备方法如下进行：

然而该反应路线为垂直反应路线，即逐步依次合成化合物，其总收率相对不高，并且步骤4后的终产物含有未反应完全的原料，而未反应完全的原料因与产物结构相似且极性相差不大，难以分离纯化。因此造成该工艺效率底下。因此仍然需要开发更为高效的合成工艺路线。

发明内容

针对上述现有技术的问题，根据本发明的一个方面，提供了一种新颖的由化学式1表示的NR1H4化合物的合成方法，所述方法如下反应式进行：

步骤1：化合物B的制备

将化合物A，乙烯基硼酸酯和碱1’加入无水有机溶剂1’中，氮气保护下加入催化剂1’。反应升至60-100℃反应1-20小时，反应冷却至室温并过滤。滤液再用饱和氯化钠溶液洗涤干燥过滤得到粗品。柱层析纯化得到黄色固体化合物B，

其中化合物A中的取代基X为卤素原子，优选为I，Br或Cl，进一步优选为Br；

步骤2：化合物C的制备

在反应器中加入化合物B，用乙醚溶解，加入催化剂2’。体系N₂置换，-40至-10℃下，滴加重氮甲烷(CH₂N₂)的乙醚溶液，滴加完毕，体系自然升至室温，LCMS监控反应，反应结束后，将反应液加入EtOAc，柱层析，得无色液体化合物C。

步骤3：化合物E的制备

在反应器中依次加入化合物D、3-氯-4-溴苯酚、碱2’、N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)，40-80℃下搅拌反应过夜，反应结束后，反应液加EtOAc稀释，用水洗涤，干燥，旋干，得固体化合物E，

其中在化合物中的取代基X1为卤素原子，优选为I、Br或Cl，进一步优选为Br。

步骤4：化合物F的制备

在反应器中加入化合物E、化合物C、Cy₃P、碱3’和溶剂，体系用N₂置换，再加入催化剂3’，体系用N₂置换。反应液80-150℃搅拌反应过夜。TLC，LCMS监控反应至原料消失。反应结束后反应液加EtOAc稀释，用水洗涤，干燥，旋干，柱层析得浅黄色起泡固体化合物F。