[发明专利]葡萄糖苷的二环衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及葡萄糖苷的二环衍生物及其制备方法和用途，具体地，本发明涉及式Ⅰ所示化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或酯，其药物组合物及其用于制备治疗糖尿病或其相关疾病的药物的用途，

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体地，本发明涉及葡萄糖苷的二环衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢疾病，高血糖是由于胰岛素分泌缺陷、或其生物作用受损、或两者兼有引起，其中大部分是Ⅱ型糖尿病患者。长期的高血糖对患者身体是非常有害的，可引起多种并发症。目前治疗糖尿病药物主要有磺酰脲类、噻唑烷二酮、二甲双胍和胰岛素等，但是这些药物都有其潜在的副作用。SGLT2抑制剂的临床应用，开辟了另外一种治疗模式，为糖尿病患者克服高血糖提供了一种新的选择。

SGLT2为近端小管S1节段的上皮细胞中的主要的Na⁺/葡萄糖协同转运蛋白，负责肾脏中90％的葡萄糖重吸收。SGLT2抑制剂可抑制肾葡萄糖的重吸收，通过尿糖排泄使糖尿病患者达到具有正常血浆葡萄糖的水平，由此增加胰岛素的敏感性，并延迟糖尿病并发症的发展。

WO01/27128A1公开了具有下面分子结构通式的C-芳基葡萄糖苷SGLT2抑制剂:

其中，达格列净(Dapagliflozin)已经证明在临床上可用于糖尿病的治疗，其分子结构如下：

由于糖尿病是一种危害人类身体健康的高发性疾病，因此寻找新的治疗糖尿病的药物具有重要的意义。

发明内容

本发明的发明人发现了由葡萄糖苷衍生化而得到的一类结构新颖的化合物，即葡萄糖苷的二环衍生物。该类化合物具有抑制哺乳动物的肾葡萄糖的重吸收作用，或者使哺乳动物血糖值降低的作用，有潜力成为Ⅰ型糖尿病或Ⅱ型糖尿病患者的候选治疗药物，或者为糖尿病相关疾病的治疗提供新的选择。

本发明第一方面涉及一种式Ⅰ所示化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或酯，

其中，R₁选自氢、卤素和C_1-6烷基；

R₂选自氢、卤素、C_1-6烷基、-OR、-NRR’和-SR；

R₃选自未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述取代基取代的C_1-6烷基：羟基、卤素、C_1-6烷氧基和C_1-6烷氨基；

R和R’各自独立地选自C_1-6烷基、C_3-8环烷基和C_3-8脂杂环基，其中，所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基和C_3-8脂杂环基未被取代或被1个或多个(例如2、3或4个)选自下述取代基取代：羟基、卤素、C_1-6烷氧基和C_1-6烷氨基。

在本申请的某些优选实施方案中，R₁选自卤素和C_1-4烷基。

在本申请的某些优选实施方案中，R₁选自氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基。

在本申请的某些优选实施方案中，R₂选自氢、卤素、C_1-4烷基、-OR、-NRR’和-SR；