[发明专利]一种比卡鲁胺中间体的制备方法

说明书

本发明提供一种比卡鲁胺中间体的制备方法，具体地讲是一种用N‑(4‑氰基‑3‑三氟甲基苯基)甲基丙烯酰胺制备3‑氯‑N‑(4‑氰基‑3‑三氟甲基苯基)‑2‑羟基‑2‑甲基丙酰胺的方法：在溶剂中，以N‑(4‑氰基‑3‑三氟甲基苯基)甲基丙烯酰胺为原料，加入酸，冷却到0~15℃，搅拌，滴加入次氯酸钠溶液氧化，滴毕保持反应体系温度在0~15℃，反应进行0.5~1小时，所得溶液经分离纯化后可得高纯度的3‑氯‑N‑(4‑氰基‑3‑三氟甲基苯基)‑2‑羟基‑2‑甲基丙酰胺，该制备方法安全、经济，可适用于大规模生产制备比卡硫醚中间体，且原料价廉易得，生产周期缩短，不产生环境污染。

技术领域

本发明属于生物医药领域的化学药物合成，具体涉及一种抗雄激素类药物比卡鲁胺中间体的制备方法。

背景技术

比卡鲁胺（Bicalutamide），化学名为N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(4-氟苯硫酰基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺，英文名为N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-flurophenyl) sulfonyl]-2-hydroxy-2-methyl-propanamide，化学式如下所示：

1995年在英国率先上市，商品名为Casodex，我国于1999年批准进口比卡鲁胺片剂。比卡鲁胺为美国药典32版收载的疗效确切，作用特异性强，口服有效，给药方便，耐受性好，且有较长的半衰期的一种非甾体类抗雄激素药物，是目前唯一口服一次(50mg/片)治疗前列腺癌的药物，与LHRH 合用可应用于晚期前列腺癌的治疗，与第一代抗雄激素药物氟他胺相比可减少各种毒副作用70%，并且效果要高于氟他胺，是目前销售额增长最快的抗肿瘤药物，具有良好的临床应用前景，国内自主研制比卡鲁胺，可以降低药品价格，减少外汇，满足人民用药需要。

文献报道的比卡鲁胺的合成方法很多，有实用价值的路线是由4-氨基-3-三氟甲基苯胺与2-甲基丙烯酰氯缩合成酰胺，再经氧化得环氧化物，开环与4-氟苯硫酚得到比卡鲁胺重要的硫酚中间体，进而氧化得比卡鲁胺(Howard Tucker J.Med.Chem.,1988, 31 ,954-959；Howard Tucker，USP4636505)，合成路线如下：

左旋比卡鲁胺的生理活性要比右旋的异构体强60 倍，因此不对称合成左旋异构体尤为重要。左旋比卡鲁胺的合成路线(Leonid Kirkovsky.et al. J.Med.Chem., 2000,43,581-590)是由D-脯氨酸与2-甲基丙烯酰氯缩合成酰胺，NBS溴化，酸化开环后与4-氨基-3-三氟甲基苯胺得酰胺，再与4-氟苯硫酚生成 (R)-硫酚中间体，最后经氧化得到左旋比卡鲁胺，合成路线如下：

另外还有许多专利(WO0128990，WO134563， WO9519770和US5985868)也有相似制备左旋比卡鲁胺的报导。

从上述主要两条路线中看以看出，制备比卡硫醚两个重要的中间体是环氧化合物（Ⅰ）和卤代醇化合物（Ⅱ），化学式如下所示：

（Ⅰ）

（Ⅱ）

其中环氧化合物（Ⅰ）制备的报道很多，有O. Payen et al.；J. Organomet.Chem., 2011,696,1049-1056; K.M. Schragl et al., Tetrahedron Letters , 2013,54,2239–2242; Q. Shi et al., Bioorg. Med. Chem., 2012,20,4020–4031; HowardTucker J.Med.Chem.,1988, 31 ,954-959等；