[发明专利]一种具有逆转肿瘤多药耐药性功能的两亲性缀合物抗肿瘤纳米药及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种具有逆转肿瘤多药耐药性功能的两亲性缀合物抗肿瘤纳米药，其由抗肿瘤药物与P‑gp蛋白抑制剂奎宁通过连接剂共价连接而成的两亲性缀合物，所述两亲性缀合物通过在水中自组装得到两亲性缀合物抗肿瘤纳米药。本发明还公开上述抗肿瘤纳米药的制备方法和应用。与现有技术相比，本发明的两亲性缀合物在水中可自组装形成抗肿瘤纳米药，无需使用任何药物载体，实现P‑gp蛋白抑制剂和抗肿瘤药物的共输送，所述抗肿瘤纳米药进入多药耐药性肿瘤细胞后，连接基团在肿瘤细胞内的微环境条件下发生断裂，释放出抗肿瘤药物和P‑gp蛋白抑制剂，两者发挥协同作用，有效杀死肿瘤细胞和多药耐药性肿瘤细胞，有望提高肿瘤及耐药肿瘤的治疗效果。

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物技术领域，特别涉及一种具有逆转肿瘤多药耐药性功能的两亲性缀合物抗肿瘤纳米药及其制备方法和应用。

背景技术

多药耐药性(MDR)是导致临床上肿瘤化疗失败的主要原因，而三磷酸腺苷(ATP)结合盒(ABC)膜转运蛋白调控的药物外排是MDR机制中最普遍的一种。P-gp糖蛋白是膜转运蛋白中最重要的成员之一，P-gp蛋白能从ATP水解中获得能量，从而将阿霉素、紫杉醇等小分子药物排除到肿瘤细胞外，导致肿瘤细胞中小分子药物富集浓度大大降低，导致肿瘤化疗失败(Nano Today 2011，6，176-185；Curr.Opin.Struct.Biol.2000，10，649-655)。为解决上述问题，前人将P-gp蛋白抑制剂(如异搏定、奎宁、环孢霉素A等)和小分子抗肿瘤药物混合使用，以逆转肿瘤的多药耐药性(Biochem.Pharmacol.1989，38，1727-1736)。然而，由于小分子P-gp抑制剂和抗肿瘤药物普遍存在着生物相容性差、体内停留时间短和对正常组织的毒副作用等缺点，同时由于小分子P-gp抑制剂和抗肿瘤药物之间物理化学性质不同，导致两者的药代动力学存在很大差异，使P-gp抑制剂和抗肿瘤药物不能同时到达肿瘤部位，难以达到协同治疗多药耐药性肿瘤的目的。

随着纳米技术的快速发展，在癌症的化疗中，纳米尺度物质常常被用作药物载体，将药物有效地输送到肿瘤部位。若将小分子抗肿瘤药物和P-gp蛋白抑制剂负载在同一纳米载体内，同时输送到肿瘤细胞，是一种有效克服肿瘤多药耐药性的方法，这些纳米载体包括纳米粒子(J.Control.Release 2009，136，21-29；Biomaterials 2010，31，358-365)、脂质体(Drug Deliv.2009，16，261-267；Front Pharmacol.2014，5，1-22)和聚合物胶束(Science 1998，281，1312-1316；Biomaterials 2011，32，1738-1747)。使用纳米载体共输送小分子抗肿瘤药物和P-gp蛋白抑制剂，不仅能够提高药物在肿瘤部位的富集浓度(Eur.J.Pharm.Biopharm.2010，75，341-353)，同时也可抑制P-gp蛋白的活性(CancerTreat Rev.2008，34，592-602；Int.J.Nanomedicine 2012，7，187-197)。与小分子抗肿瘤药物和P-gp蛋白抑制剂简单物理混合使用相比，纳米载体输送方法的治疗效果有了较大提高。但仍存在如下诸多问题，(1)在到达肿瘤部位之前，小分子抗肿瘤药物和蛋白抑制剂可能会发生泄露(Eur.J.Biochem.1995，228，1020-1029)，难以确保两者同时富集到肿瘤部位；(2)大部分载体的载药量非常低；(3)小分子抗肿瘤药物和蛋白抑制剂由于物理化学性质的不同，两者的药代动力学存在很大的差异；(4)纳米载体本身没有治疗作用，且在代谢过程中可能会引起器官毒性和炎症。因此，通过连接剂将小分子抗肿瘤药物和P-gp蛋白抑制剂连接起来构筑抗肿瘤纳米药物能够有效地逆转肿瘤的多药耐药性。

在CN201210475046“一种具有P糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药”公开了由抗肿瘤药物与具有P糖蛋白抑制功能的聚乙二醇琥珀酸酯通过连接器共价连接构成的两亲性物质，也同样通过连接剂将小分子抗肿瘤药物和P-gp蛋白抑制剂连接起来构筑抗耐药肿瘤纳米药物；然而聚乙二醇琥珀酸酯是一种大分子聚合物，仅具有P-gp蛋白抑制功能，且作用机制并不明确，同时需要借助载体(如：聚乙二醇)才可得到稳定且分散均匀的纳米颗粒。