[发明专利]对映体选择性合成γ-取代-γ-丁内酯及δ-取代-δ-戊内酯的方法

说明书

本发明属于化工技术领域，涉及对映体选择性合成γ‑取代‑γ‑丁内酯及δ‑取代‑δ‑戊内酯的方法。采用Cu‑手性膦催化剂促进硅氢化合物，甲基丙烯酸酯，3‑酰基丙酸酯或4‑酰基丁酸酯在有机溶剂中进行反应，合成具有重要生物活性的手性γ‑烷氧甲酰甲基‑γ‑丁内酯及δ‑烷氧甲酰甲基‑δ‑戊内酯。与现有技术相比，本发明提供的方法具有对映体选择性，产物的ee值高达84％，通过调整配体的构型可优先得到对映体中的任何一个异构体；本发明所得到的目标化合物含有手性环内酯结构，具有应用价值。

技术领域

本发明属于化工技术领域，涉及对映体选择性合成γ-取代-γ-丁内酯及δ-取代-δ-戊内酯的方法，更具体地涉及γ-(1-甲基-1-烃氧甲酰乙基)-γ-丁内酯及δ-(1-甲基-1-烃氧甲酰乙基)-δ-戊内酯的方法。

背景技术

手性化合物广泛存在于自然界及许多药物中，具有相同原子连接顺序但构型不同的化合物即对映异构体在生物体中常表现出不同的活性，为确保用药安全，在使用含手性的药物时，需清楚这些异构体的活性差别或慎重起见，采用单一的对映体以避免其对映异构体可能的毒副作用。

γ-丁内酯及δ-戊内酯结构广泛存在于天然产物中，具有重要的生物活性，这类结构的化合物也是重要的合成中间体。对于β-位带有烃甲酰基γ-丁内酯或羧基的上述内酯类化合物已有许多有效的合成方法，但对γ-(1-甲基-1-烃氧甲酰乙基)-γ-丁内酯及δ-(1-甲基-1-烃氧甲酰乙基)-δ-戊内酯的合成方法则很少。最近，申请号为201410332641.7的中国专利公开了在非手性Cu催化剂作用下，由不饱和羧酸酯、氧代羧酸酯和硅氢化合物反应合成了γ-烃氧酰基甲基-γ-丁内酯及δ-烃氧酰基甲基-δ-戊内酯的方法，过程简洁。但产物中含有等量的对映体，反应不具有对映体选择性，无法得到单一的对映体或其中一个对映体优势的产物。由于手性构型对环内酯化合物生物活性有重要影响，开发具有对映体选择性的合成上述γ-丁内酯及δ-戊内酯的方法具有重要意义。

发明内容

鉴于对映体中构型对化合物生物活性有显著影响，本发明提供了一种对映体选择性合成γ-(1-甲基-1-烃氧甲酰乙基)-γ-丁内酯及δ-(1-甲基-1-烃氧甲酰乙基)-δ-戊内酯的方法，产物中互为对映体的化合物中的一个对映体占优势，显著提高了目标产物的价值，填补了本领域不对称催化法合成γ-(1-甲基-1-烃氧甲酰乙基)-γ-丁内酯、δ-(1-甲基-1-烃氧甲酰乙基)-δ-戊内酯的空白。

本发明发现了合适的手性Cu催化剂，对映体选择性地合成手性γ-(1-甲基-1-烃氧甲酰乙基)-γ-丁内酯及δ-(1-甲基-1-烃氧甲酰乙基)-δ-戊内酯，该方法可提供一个对映体为优势的产物。

本发明的技术方案为：采用Cu化合物与手性膦组成的催化剂促进硅氢化合物、甲基丙烯酸酯、3-酰基丙酸酯在有机溶剂中的串联反应，对映体选择性地生成γ-(1-甲基-1-烃氧甲酰乙基)-γ-丁内酯，如反应式(1)所示。

其中，R为组成为C₁～C₁₂、且不含C-C三键的烃基或取代苯基；R¹为(CH₂)R³或苯基或取代苯基，其中R³为H、C₁～C₁₁的直链或支链烷基或苯基或取代苯基、或C₂～C₉的含有C-C双键的烃基；R²为C₁～C₈且不含C-C三键的烃基、或C₆-C₈的苯基或苯基烷基；；

所述的Cu-手性膦催化剂为Cu盐与手性膦配体的配合物；

所述的Cu-手性膦催化剂、硅氢化合物(以SiH键计)、甲基丙烯酸酯与3-酰基丙酸酯的摩尔比为(0.001～0.15)：(1～6)：(1～6)：1。