[发明专利]一种依托考昔的制备方法

说明书

本发明公开了一种依托考昔的制备方法。本发明提供了一种依托考昔I的制备方法，包括以下步骤：卤代烃类溶剂中，将依托考昔I氢卤酸盐与碱进行中和反应，得到依托考昔I即可；其中，X为卤素。本发明的制备方法反应条件温和、操作简单安全、无需特种纯化设备、避免了后处理过程中用柱层析分离操作、收率高、制得的依托考昔纯度高(纯度大于99.5％，所有杂质均小于0.10％，能够达到原料药标准)、成本低、适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种依托考昔的制备方法。

背景技术

依托考昔片(商品名：安康信)，是一种选择性COX-2抑制剂，具有抗炎、镇痛和解热作用，适用于治疗骨关节炎急性期和慢性期的症状和体征，也可以治疗急性痛风性关节炎。由默沙东公司研发、生产，目前已在包括中国在内的全球的84个国家和地区上市。依托考昔已被美国风湿病学会痛风诊治指南推荐用于急性痛风性关节炎的治疗。我国骨关节炎诊治指南以及中华医学会骨科学分会的骨科疼痛处理专家意见推荐有胃肠道风险的患者选用选择性COX-2抑制剂，可使用依托考昔。依托考昔结构如式I所示。

现有技术条件下合成依托考昔的方法都是由中间体II和依托考昔中间体III反应得到，大部分文献(美国专利6040319、中国专利CN1182117C、CN1227233C和CN102898357A等)报导的需要做成依托考昔的对甲苯磺酸盐再精制。依托考昔对甲苯磺酸盐形成的条件比较苛刻，操作条件繁琐、收率比较低(收率<40％)、杂质多难以纯化(单一杂质>0.15％)(见对比实施例1)，不利于工业化生产。因此，需要寻找一种有效的制备方法，简化纯化操作步骤、提高纯度和收率。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中依托考昔制备方法操作繁琐、收率低、制得的产品的纯度差难以纯化、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种依托考昔的制备方法。本发明的制备方法反应条件温和、操作简单安全、无需特种纯化设备、避免了后处理过程中用柱层析分离操作、收率高、制得的依托考昔纯度高、成本低、适合于工业化生产。

本发明提供了一种依托考昔I的制备方法，其包括以下步骤：卤代烃类溶剂中，将依托考昔I的氢卤酸盐与碱进行中和反应，得到依托考昔I即可；

其中，X为卤素(例如氯、溴或碘)。

所述的依托考昔I的制备方法可以为本领域中该类中和反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：

在所述的依托考昔I的制备方法中，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。

在所述的依托考昔I的制备方法中，所述的卤代烃类溶剂与所述的依托考昔I的氢卤酸盐的体积质量比值优选1mL/g～100mL/g，进一步优选2mL/g～10mL/g，例如2mL/g。

在所述的依托考昔I的制备方法中，所述的依托考昔I氢卤酸盐优选依托考昔I盐酸盐、依托考昔I氢溴酸盐和依托考昔I氢碘酸盐中的一种或多种，进一步优选依托考昔I盐酸盐。

在所述的依托考昔I的制备方法中，所述的碱优选无机碱，所述的无机碱优选碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种，进一步优选碳酸氢钠、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种。所述的无机碱优选以其水溶液的形式使用，所述的无机碱水溶液的质量浓度优选5％～15％，例如10％，所述的质量浓度是指无机碱的质量与无机碱水溶液总质量的百分比。

在所述的依托考昔I的制备方法中，所述的碱与所述的依托考昔I氢卤酸盐的摩尔比值优选1～5，进一步优选1.1～3，例如1.2、1.5或1.9。

在所述的依托考昔I的制备方法中，所述的中和反应的温度优选0～40℃，进一步优选20℃～30℃，例如10℃～20℃。