[发明专利]一种来司诺雷的制备方法

权利要求书

1.一种来司诺雷的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

(1)制备4-乙酰基-1-(4-环丙基萘-1-基)氨基硫脲：将1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯和乙酰肼在碱试剂和溶剂组成的体系中进行加成反应，得到4-乙酰基-1-(4-环丙基萘-1-基)氨基硫脲；

(2)制备4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇：将步骤(1)得到的4-乙酰基-1-(4-环丙基萘-1-基)氨基硫脲在碱试剂和溶剂组成的体系中进行环化反应，得到4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇；

(3)制备2-{[4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯：将步骤(2)得到的4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和氯乙酸甲酯(或溴乙酸甲酯)在碱试剂和溶剂组成的体系中进行缩合反应，得到2-{[4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯；

(4)制备5-[(甲氧羰基)甲硫基]-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸：将步骤(3)得到的2-{[4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯投入到由氧化试剂、溶剂和水组成的体系中进行氧化反应，得到5-[(甲氧羰基)甲硫基]-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸；

(5)制备来司诺雷：将步骤(4)得到的5-[(甲氧羰基)甲硫基]-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸在碱试剂和溶剂组成的体系中，首先与溴化试剂进行溴化反应，得到2-{[4-(4-环丙基萘-1-基)-5-溴-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯，接着进行常规碱条件下的酯水解反应，得到来司诺雷。

2.根据权利要求1所述的一种来司诺雷的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的碱试剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂；所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六环；其中，1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯、乙酰肼、碱试剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(1.4～1.8)。

3.根据权利要求1所述的一种来司诺雷的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的碱试剂为氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚或乙腈；其中，4-乙酰基-1-(4-环丙基萘-1-基)氨基硫脲、碱试剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)。

4.根据权利要求1所述的一种来司诺雷的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的碱试剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铯或碳酸锂；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚或乙腈；其中，4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇、氯乙酸甲酯(或溴乙酸甲酯)、碱试剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(1.4～1.8)。

5.根据权利要求1所述的一种来司诺雷的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的氧化试剂为高锰酸钾、重铬酸钠、重铬酸钾、三氧化铬、二氧化铅或二氧化锰；所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或叔丁醇；其中，2-{[4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯、氧化试剂之间的摩尔比为1.0∶(1.0～1.1)，水和溶剂的体积比为1.0∶(2.0～4.0)。

6.根据权利要求1所述的一种来司诺雷的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述的溴化试剂为溴水、N-溴代琥珀酰亚胺或三溴化磷；所述的碱试剂为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化铯或碳酸锂；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或乙腈；其中，5-[(甲氧羰基)甲硫基]-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸、溴化试剂、碱试剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(1.1～1.5)。