[发明专利]一种来司诺雷的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种抗痛风新药来司诺雷的制备方法。

背景技术

来司诺雷(Lesinurad，RDEA594)是由Ardea Biosciences公司研发的一种新型治疗痛风药物，化学名为2-{[4-(4-环丙基萘-1-基)-5-溴-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸，其化学结构式为：

来司诺雷通过抑制尿酸盐转运蛋白l(uric acid salt transport protein l，URAT1)，促进尿酸排泄而降低尿酸水平，临床研究显示，来司诺雷耐受性较好，能剂量相关性地降低血浆中的尿酸水平，将其与黄嘌呤氧化酶抑制剂(别嘌呤醇和非布索坦)联用，可提高对上述药物应答不佳的痛风患者的应答率，可有效加速痛风患者的尿酸消除，且具有较高安全性。该药的开发前景良好，其合成工艺的研究也引起了广泛关注。

有关来司诺雷的制备方法已有多个专利报道，专利WO2009070740A2、WO2011085009A2和WO2014008295A1报道的一种制备来司诺雷的合成路线，如下所示：

专利WO2014008295A1公开的另一种制备来司诺雷的合成路线，如下所示：

专利CN103524440B和CN105175348A所公开的来司诺雷制备方法均避免使用硫光气，都是通过环化反应构建三氮唑母核结构，但是也都使用了有毒的二硫化碳。CN103524440B的合成路线如下式所示：

专利CN105175348A公开的来司诺雷的合成路线如下式所示：

专利CN105153056A公开的来司诺雷的合成路线使用光气而避免了硫光气，如下所示：

专利CN103298796B公开的来司诺雷的合成路线如下所示：

专利CN105906576A公开的来司诺雷的合成路线如下所示：

该路线虽然避免使用硫光气，但使用了3-巯基-1,2,4-三氮唑作为起始原料，成本较高，第三步涉及格氏反应，放大生产有潜在危险性。

专利CN104710374A公开的来司诺雷的合成路线使用了格氏反应，对于放大产业化同样具危险性，如下所示：

为了寻求更加有效简便地制备来司诺雷，因此有必要探索工艺流程短、操作简单、成本低廉、安全环保而藉以适合工业化生产的来司诺雷的制备方法。

发明内容

针对现有技术中存在的不足和缺陷，本发明的目的是提供一种新的来司诺雷的制备方法，该方法合理、操作简洁、试剂易得和总收率高而得以满足工业化放大生产要求并能体现优异的绿色安全环保效果。

所述来司诺雷的合成路线为：

具体而言，所述来司诺雷的制备方法包括如下步骤：

(1)制备4-乙酰基-1-(4-环丙基萘-1-基)氨基硫脲：将1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯和乙酰肼在碱试剂和溶剂组成的体系中进行加成反应，得到4-乙酰基-1-(4-环丙基萘-1-基)氨基硫脲；

(2)制备4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇：将步骤(1)得到的4-乙酰基-1-(4-环丙基萘-1-基)氨基硫脲在碱试剂和溶剂组成的体系中进行环化反应，得到4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇；

(3)制备2-{[4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯：将步骤(2)得到的4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和氯乙酸甲酯(或溴乙酸甲酯)在碱试剂和溶剂组成的体系中进行缩合反应，得到2-{[4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯；

(4)制备5-[(甲氧羰基)甲硫基]-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸：将步骤(3)得到的2-{[4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯投入到由氧化试剂、溶剂和水组成的体系中进行氧化反应，得到5-[(甲氧羰基)甲硫基]-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸；