[发明专利]一种来那度胺的制备方法

权利要求书

1.一种来那度胺的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：

(1)2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备：

以2-甲基-3-硝基苯甲酸为原料，在Vilsmeier试剂作用下，反应获得式1所示的2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯；

(2)2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备：

将上述获得的2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯与溴代试剂和活化剂BPO反应，获得式2所示的2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯；

(3)N-CBZ-L-谷氨酸的制备：

以L-谷氨酸为原料在碱性催化剂下与CBZ-Cl反应，获得式3所示的N-CBZ-L-谷氨酸；

(4)CBZ氨基保护的3-氨基-2，6-哌啶二酮的制备：

以上述获得的N-CBZ-L-谷氨酸为原料与尿素反应，获得式4所示的CBZ氨基保护的3-氨基-2，6-哌啶二酮；

(5)3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐的制备：

以上述获得的CBZ氨基保护的3-氨基-2，6-哌啶二酮为原料，在HCl饱和的有机溶剂中反应获得式5所示的3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐；

(6)3-(4-硝基-1，3二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的制备：

以上述获得的2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯与3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐为原料，在碱性试剂条件下反应获得式6所示的3-(4-硝基-1，3二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮；

(7)来那度胺的制备：

将上述获得的3-(4-硝基-1，3二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮为原料在还原试剂条件下还原硝基，获得式7所示的目标产物来那度胺；

2.根据权利要求1所述的来那度胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的Vilsmeier试剂由二氯亚砜、光气或三光气与DMF反应制得；所述步骤(2)中的所述的溴代试剂选自NBS或溴水；所述步骤(3)中的碱性催化剂选自三乙胺、吡啶或氢氧化钠；所述步骤(6)中的碱性试剂选自三乙胺、碳酸氢钾或者碳酸氢钠中的一种或两种及以上的混合物；所述步骤(7)中的还原试剂为Pb、C、铁粉或锌粉。

3.根据权利要求1所述的来那度胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的溶剂为甲醇；所述步骤(2)所用的溶剂为二氯乙烷、氯仿、四氯化碳的任意一种或者两种及两种以上的混合物；所述步骤(3)中所用的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷中的任意一种或者两种及以上的混合溶剂；所述步骤(4)中所用的溶剂为DMF、DMSO、二甲苯的任意一种或者两种及以上的混合溶剂；所述步骤(5)中所用的溶剂为四氢呋喃、二氧六环中的一种或者两者混合；所述步骤(6)中采用的溶剂为丙酮、DMF、DMSO或乙腈；所述步骤(7)中的溶剂选自甲醇、乙醇。

4.根据权利要求1所述的来那度胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的酯化反应温度为回流温度50-60℃；所述步骤(2)中的自由基溴代反应温度为60℃～80℃；所述步骤(3)中的CBZ保护反应温度为-5～0℃；所述步骤(4)中的分子内环合反应温度为溶剂回流温度120-150℃；所述步骤(5)的氯化氢酸解反应温度为0℃，所述步骤(6)的反应温度为溶剂的回流温度40-60℃；所述步骤(7)的硝基还原反应的反应温度为室温。