[发明专利]一种来那度胺的制备方法

说明书

本发明公开了一种来那度胺的制备方法，具体步骤包括：以2‑甲基‑3‑硝基苯甲酸为原料，制得2‑溴甲基‑3‑硝基苯甲酸甲酯；以L‑谷氨酸为原料制得N‑CBZ‑L‑谷氨酸；以N‑CBZ‑L‑谷氨酸为原料制得3‑氨基‑2，6‑哌啶二酮盐酸盐；以2‑甲基‑3‑硝基苯甲酸甲酯与3‑氨基‑2，6‑哌啶二酮盐酸盐为原料制得3‑(4‑硝基‑1，3二氢‑1‑氧代‑2氢‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2，6‑二酮；以3‑(4‑硝基‑1，3二氢‑1‑氧代‑2氢‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2，6‑二酮为原料制得来那度胺。本发明的方法具有工艺简单、原料经济、副产物少、纯化简单、产率较高、环境友好等优点，后处理简单，具有较好的实用性和应用价值，具有极大的工业化前景。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体是一种来那度胺的制备方法。

背景技术

来那度胺是一种新型的免疫制剂，主要用于治疗慢性骨髓瘤和骨髓异常增生，临床研究发现来那度胺对于多发性骨髓瘤的治疗作用比沙利度胺强100倍，超过一半的病人存活期大大延长，它的药理作用就目前公认是通过抑制TNF-α、IL1b、IL2而发挥作用的，免疫方面研究表明来那度胺可以刺激初级T细胞的增殖和细胞毒素的释放，调节性T细胞也可以增殖，可以说它的作用是强大且复杂的。来那度胺在我国尚未有药物上市。

来那度胺的结构式为：

来那度胺的制备方法很多，专利CN101665484B利用2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯和L-谷氨酰胺甲酯反应生成中间体，经过环合反应，消旋反应等6步反应合成来那度胺，但是此方法，产率较低，纯化困难，原料较昂贵，产率低。也有相关文献报道利用L-谷氨酰胺和2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯反应制备，但是L-谷氨酰胺价格仍较贵，不适应工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种原料经济、副产物少的来那度胺的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种来那度胺的制备方法，具体步骤如下：

(1)2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备：

以2-甲基-3-硝基苯甲酸为原料，在Vilsmeier试剂作用下，反应获得式1所示的2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯；

(2)2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备：

将上述获得的2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯与溴代试剂和活化剂BPO反应，获得式2所示的2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯；

(3)N-CBZ-L-谷氨酸的制备：

以L-谷氨酸为原料在碱性催化剂下与CBZ-Cl反应，获得式3所示的N-CBZ-L-谷氨酸；

(4)CBZ氨基保护的3-氨基-2，6-哌啶二酮的制备：

以上述获得的N-CBZ-L-谷氨酸为原料与尿素反应，获得式4所示的CBZ氨基保护的3-氨基-2，6-哌啶二酮；

(5)3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐的制备：

以上述获得的CBZ氨基保护的3-氨基-2，6-哌啶二酮为原料，在HCl饱和的有机溶剂中反应获得式5所示的3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐；

(6)3-(4-硝基-1，3二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的制备：