[发明专利]一种异维A酸微粒的制备方法

说明书

本发明提供了制备规定粒径的异维A酸微粒的方法，将异维A酸原料溶解于特定有机溶剂中，然后或将脱色后的滤液滴加到预冷的溶剂中，或在溶液中加入作为晶种的异维A酸晶体，分别可得到两种不同所需粒度的异维A酸微粒。本发明的方法简便、环保，避免了机械粉碎时粉尘、噪音污染。

本申请针对以下中国专利申请提出优先权请求：

申请号：201610597200.9

申请日：2016年07月27日

发明名称：一种异维A酸微粒的制备方法

本发明涉及一种原料药微粒的制备方法，具体涉及制备规定粒度的异维A酸微粒的方法。

异维A酸属第一代维A酸类药物，又名13—顺式维A酸,分子式如下所示:

目前，对于异维A酸的文献报道主要集中于两方面：其一是原料药的制备方法，如文献US4556518和US6177579；其二是新晶型的制备及应用，如文献CN201410705924.1。

但对异维A酸的粒度研究，尚无相关的报道。

药物在人体内的吸收速度常常由溶解的快慢而决定，而溶解速率与药物的粒度密切相关，原料药的粒度应该控制在不同的粒度段，以达到药效最大化。因此，在原料药的生产中，粒度是一项不可或缺的指标。

传统制异维A酸微粒的方法是采用过筛和机械粉碎，但过筛和机械粉碎过程中会产生大量的粉尘，污染环境，伤害员工健康，且粉碎后的微粒氧化杂质容易变大。本发明人也采用过过筛(即各种规格的工业筛或药典筛)、机械粉碎、湿法粉碎等方法，但均不能稳定得到制剂所需粒度范围的微粒。

本发明是对上述专利技术的后续改进，具体改进为采用特定的有机溶剂溶解，并采用温差法或晶种法析出结晶，得到规定粒度范围的异维A酸微粒。

发明内容

本发明的目的是提供一种简便、环保制备异维A酸微粒的方法

本发明针对现有技术的不足，提供了一种简便、环保制备异维A酸微粒的方法，得到的产品粒度D₅₀在40μm～100μm，且D₉₀≤180μm，或产品粒度在150μm≤D₅₀≤300μm的异维A酸微粒，而且质量稳定。

本发明人发现，对于制备异维A酸制剂，这两种异维A酸原料药的粒度比较合适。

其中D₅₀的数值表示异维A酸的平均粒度，即累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径。40μm≤D₅₀≤100μm，其物理意义是粒径大于或小于40μm～100μm的颗粒都占50％；

D₉₀表示异维A酸的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径。D₉₀≤180μm，即粒径小于180μm的颗粒占90％。

本发明人发现，采用重结晶的方式制备微粒，影响因素有许多，其中最主要的是搅拌速度、溶液过饱和度的控制、降温速率。

搅拌速度越快，容易破碎晶体，结晶体粒径越小；反之，粒径越大。

物料的过饱和度主要由温度来控制，因为温度越低过饱和度越低，温度越高过饱和度越大。而产物粒径与过饱和度有关，过饱和度越大产生晶核越多，结晶体粒径越小。

重结晶的冷却热饱和溶液步骤：如果降温快，导致饱和度增加的很快，也就是过饱和度很大，产生晶核多且小。

所以，仅简单采用常规重结晶方法很难得到所需粒度的异维A酸微粒。