[发明专利]Pd‑C催化氢化脱除4‑硝基苄基制备7‑ACCA的方法

说明书

技术领域

本发明属于化工制药领域，特别是指一种Pd-C催化氢化脱除4-硝基苄基制备7-ACCA的方法。

背景技术

7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸(简称7-ACCA)是以青霉素作为起始原料，用于合成第二代头孢菌素头孢克洛(cefaclor)等的重要母核中间体。头孢克洛属第二代头孢菌素类产品，由美国礼来公司研制并于1985年率先上市，商品名“希刻劳”。到1995年头孢克洛已成为世界上最畅销的抗生素之一，而且一直在口服抗生素市场上扮演着领头羊的角色。头孢克洛对产青霉素酶金黄色葡萄球菌、A组溶血性链球菌、草绿色链球菌和表皮葡萄球菌的活性与头孢羟氨苄相同，对不产酶金黄色葡萄球菌和肺炎球菌的抗菌作用较头孢羟氨苄强2-4倍，对革兰阴性杆菌如大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等的活性较头孢氨苄强，对奇异变形杆菌、沙门菌属和志贺菌属的活性较头孢羟氨苄强。尽管头孢克洛在临床上具有良好治疗作用和性价比，但由于其关键母核中间体7-ACCA的工艺路线长、合成难度大、反应过程复杂，导致该产品的规模化生产受到一定的限制，目前世界上只有印度鲁宾制药有限公司、石家庄柏奇化工有限公司和浙江东邦药业有限公司三家企业能够工业化生产。目前主要工艺路线有青霉素扩环和7-ACA官能团改造，其中以青霉素G钾盐扩环为合成路线就有Lilly路线和盐野义路线，Lilly路线以美国礼来公司研究人员于1963年Morin建立的青霉素骨架向头孢菌素骨架转化的理论为基础进行研究开发的；盐野义路线是日本盐野义公司开发的以青霉素化合物扩环制备头孢类化合物的方法。7-ACA官能团改造是通过对7-ACA的C-3官能团的改造得到7-ACCA的路线。

在青霉素扩环合成7-ACCA路线中，羧基的保护通常采用形成取代苄酯的方法，其中以采用对硝基苄酯最为普遍。而在缓和条件下如何有效脱除该保护基就成为7-ACCA生产工艺的关键，目前普遍使用亚硫酸盐或硫代硫酸盐通过还原脱除，该方法存在的问题一是操作工序复杂，二是生产成本高，三是其转化率低，反应收率处于72％-80％之间，四是反应过程中产生大量酸性废水和无机盐，不仅生产成本高、反应周期长，而且还造成了严重的环境污染，增加了后续环保处理的难度和成本。

目前国内规模化生产7-ACCA的企业只有两家，一家是浙江东邦制药有限公司，年生产能力约为120吨；另一家为申请人石家庄柏奇化工有限公司，年生产能力200吨，而目前仅国内年需求量就达500吨左右。该产品在国际市场也因生产企业少、产品需求量大而处于供不应求的状态。就申请人了解的范围而言，该产品目前国内企业的生产路线主要参考日本盐业义合成路线，是以青霉素为原料，对青霉素母核进行酯化、氧化、扩环，经氯代反应得到C3-位功能化的3-氯代头孢酯，3-氯代头孢酯再经过脱除7-位苯乙酰基后再还原脱掉4-硝基苄基得到7-ACCA。该产品目前尚未见国家标准对其各项性能指标进行规范，目前行业中对该产品进行评价的性能指标主要包括纯度、最大单杂、总杂及外观颜色等。现有产品的主要技术指标如下：