[发明专利]用于制备胰岛素‑锌复合物的方法

权利要求书

1.一种用于制备包含胰岛素衍生物的药物制剂的方法，其中所述方法包括将胰岛素衍生物溶解在水中，调节溶液的pH至pH超过7.2，在持续搅拌的同时加入锌溶液，并调节pH至制剂的靶pH，且其中所述胰岛素衍生物包含具有侧链的胰岛素分子，所述侧链连接在人胰岛素或其类似物的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上，所述侧链具有通式：-W-X-Y-Z

其中W是：

•在侧链上具有羧酸基的α-氨基酸残基，该残基利用其羧酸基之一与母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基一起形成酰胺基；

•由2、3或4个α-氨基酸残基经由酰胺羰基键连接在一起构成的链，该链经由酰胺键连接至母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上，W的氨基酸残基选自：具有中性侧链的氨基酸残基和在侧链上具有羧酸基的氨基酸残基，使得W具有至少一个在侧链上具有羧酸基的氨基酸残基；或

•X与母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基之间的共价键；

X是：

•-CO-；

•-CH(COOH)CO-；

•-CO-N(CH₂COOH)CH₂CO-；

•-CO-N(CH₂COOH)CH₂CON(CH₂COOH)CH₂CO-；

•-CO-N(CH₂CH₂COOH)CH₂CH₂CO-；

•-CO-N(CH₂CH₂COOH)CH₂CH₂CON(CH₂CH₂COOH)CH₂CH₂CO-；

•-CO-NHCH(COOH)(CH₂)₄NHCO-；

•-CO-N(CH₂CH₂COOH)CH₂CO-；或

•-CO-N(CH₂COOH)CH₂CH₂CO-；

其

a) 当W是氨基酸残基或氨基酸残基的链时，经由下划线的碳的键与W中的氨基形成酰胺键；或

b) 当W是共价键时，经由下划线的羰基碳的键与母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基形成酰胺键；

Y是：

•-(CH₂)_m-，其中m是介于6-32的整数；

•二价烃链，其包含1、2或3个-CH=CH-基和足以使该链中的碳原子的总数介于10-32的多个-CH₂-基；和

Z是：

•-COOH；

•-CO-Asp；

•-CO-Glu；

•-CO-Gly；

•-CO-Sar；

•-CH(COOH)₂；

•-N(CH₂COOH)₂；

•-SO₃H；或

•-PO₃H。

2.根据权利要求1的方法，其中所述水包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。

3.根据权利要求1的方法，其中在调节靶pH后向制剂中加入一种或多种药学上可接受的赋形剂。

4.根据权利要求1-3的方法，其中所述药学上可接受的赋形剂选自苯酚、间甲酚、甘油和氯化钠。

5.根据权利要求1-4的方法，其中所述靶pH低于水的pH。

6.根据权利要求1-5的方法，其中在超过1分钟期间加入锌溶液。