[发明专利]用于制备胰岛素‑锌复合物的方法

说明书

本申请是分案申请，其同发明名称的母案的中国申请号是201180023303.X，国际申请号是PCT/EP2011/057388。

技术领域

本发明涉及一种用于产生包含胰岛素和锌的药物制剂的方法、由该方法获得的药物制剂和该制剂用于治疗糖尿病的用途。

背景技术

胰岛素是在胰腺的胰岛中产生的51个氨基酸肽激素。其作为单体起作用，主要功能是通过结合并激活跨膜受体来促进葡萄糖分子穿过脂肪和肌肉组织的细胞膜的运输。

通常在酸性条件下通过将胰岛素溶解在小体积的水中来制备胰岛素的制剂。然后向制剂中加入锌，中和并加入防腐剂，例如苯酚和间甲酚。

WO 2005/012347公开了具有带负电侧链的胰岛素衍生物。

WO 2007/074133公开了包含酰化胰岛素和每6分子的酰化胰岛素超过4个锌原子的可溶性药物制剂。

本发明克服现有技术的问题。

发明内容

本发明涉及一种用于制备包含胰岛素衍生物的药物制剂的方法，其中所述方法包括将胰岛素衍生物溶解在任选包含药学上可接受的赋形剂的水中以形成胰岛素衍生物溶液，调节溶液的pH至pH超过7.2，在持续搅拌的同时加入锌溶液，并调节pH至制剂的靶pH，且其中所述胰岛素衍生物包含具有侧链的胰岛素分子，所述侧链连接在母胰岛素的B链上所存在的Lys残基的ε-氨基上，所述侧链具有通式：-W-X-Y-Z。

本发明另外涉及一种由该方法获得的产品和由该方法获得的产品的用途。

定义

本文使用的术语“药物制剂”意指，包含活性化合物或其盐连同药物赋形剂(例如缓冲剂、防腐剂和张度调节剂)的产品，通过将所述药物制剂给予人，所述药物制剂可用于治疗、预防疾病或病症或者降低疾病或病症的严重性。因此药物制剂在本领域中亦被称为药物组合物。

“制剂的靶pH”意指，终药物制剂中所需pH值。

本文使用的术语“药学上可接受的”意指，适用于正规药物应用，即在患者中不会引起不良事件等。

本文使用的术语“胰岛素衍生物”意指，化学修饰的母胰岛素或其类似物，其中修饰是以连接酰胺、碳水化合物、烷基、酰基、酯、PEG化等的形式。一个实例是LysB29Nε-十六烷二酰基-γ-Glu desB30人胰岛素。

本文使用的术语“人胰岛素”意指，结构和性质公知的人胰岛素激素。人胰岛素具有两条多肽链，命名为A链和B链。A链是21个氨基酸肽和B链是30个氨基酸肽，两条链通过二硫桥连接：第一个桥在A链位置7上的半胱氨酸与B链位置7上的半胱氨酸之间，和第二个桥在A链位置20上的半胱氨酸与B链位置19上的半胱氨酸之间。第三个桥存在于A链位置6与11上的半胱氨酸之间。

在人体中，该激素被合成为单链前体胰岛素原(前胰岛素原)，其由以下结构的24个氨基酸的前肽与其后的包含86个氨基酸的胰岛素原组成：前肽-B-Arg Arg-C-Lys Arg-A，其中C是31个氨基酸的连接肽。Arg-Arg和Lys-Arg是用于从A链和B链切割连接肽的切割位点。

本文使用的术语“胰岛素肽”意指，具有胰岛素活性的人胰岛素或者其类似物或衍生物。

本文使用的术语“母胰岛素”旨在意指，对其氨基酸序列应用任何修饰之前的胰岛素。

本文使用的术语“胰岛素类似物”意指，其中胰岛素的一个或多个氨基酸残基已被其他氨基酸残基取代和/或其中一个或多个氨基酸残基已从胰岛素上缺失和/或其中一个或多个氨基酸残基已添加和/或插入到胰岛素中的修饰胰岛素。

在一个实施方案中，胰岛素类似物相对于母胰岛素包含少于8个修饰(取代、缺失、添加(包括插入)及其任何组合)，备选地相对于母胰岛素少于7个修饰，备选地相对于母胰岛素少于6个修饰，备选地相对于母胰岛素少于5个修饰，备选地相对于母胰岛素少于4个修饰，备选地相对于母胰岛素少于3个修饰，备选地相对于母胰岛素少于2个修饰。胰岛素类似物的一个实例是AspB28人胰岛素。

指示胰岛素分子中的修饰，说明链(A或B)、位置和取代天然氨基酸残基的氨基酸残基的单字母或三字母密码。

“desB30”或“B(1-29)”意指，缺失B30氨基酸的天然胰岛素B链或其类似物，和“A(1-21)”意指天然胰岛素A链。因此，例如A21Gly、B28Asp、desB30人胰岛素是以下的人胰岛素类似物，其中A链位置21上的氨基酸被甘氨酸取代、B链位置28上的氨基酸被天冬氨酸取代和B链位置30上的氨基酸缺失。