[发明专利]一种维利帕尼缓控释药物组合物及其用途

说明书

本发明公开了一种维利帕尼口服缓控释药物组合物，该组合物包含溶出改善形式的维利帕尼和释放速率调节用基质聚合物。本发明的药物组合物可通过调控维利帕尼的体外释药行为控制维利帕尼于体内的吸收速率和吸收时间，进而精确地调控维利帕尼于体内的血药浓度水平及血药浓度波动范围，以高效持久地发挥维利帕尼对体内PARP酶的抑制活性。本发明能够实现维利帕尼可控吸收，调控体内血药浓度和药效水平发挥，进而提高药物治疗效果，并降低药物毒副作用；为患者提供一种高效持久的PARP酶活性抑制药物组合物，顺应性良好、毒副作用小。

技术领域

本发明涉及维利帕尼药物制剂领域，具体涉及一种维利帕尼缓控释药物组合物及其用途。

背景技术

维利帕尼(Veliparib)，化学名称为2-[(2R)-2-甲基-2-吡咯烷基]-1H-苯并咪唑-7-甲酰胺，分子式为C₁₃H₁₆N₄O，分子量为244.29，具有下述化学结构：

维利帕尼是AbbVie公司开发的口服有效的PARP1/2抑制剂。最早于2007年进入临床，目前为止共开展90项临床研究，适应症包括：三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、黑素瘤、脑癌等。维利帕尼与DNA损伤性化疗药物联用，治疗多形性成胶质细胞瘤，上皮性卵巢癌，转移脑癌分别于2008年、2009年、2014年获得FDA孤儿药称号。EMA于2010年授予维利帕尼治疗卵巢癌的孤儿药称号。在一项维利帕尼辅助治疗的II期临床试验中，三阴性乳腺癌患者接受维利帕尼，卡铂和紫杉醇治疗后继续以蒽环类药物化疗，结果显示维利帕尼组完全应答率为52％，而对照组为26％。

维利帕尼与其他PARP抑制剂的最大不同在于，维利帕尼与化疗药物联用治疗肿瘤是在没有基因分型的患者中展开，而维利帕尼，BMN-673，瑞卡帕布等均是首先针对BRCA突变的肿瘤患者。除了化疗以外，三阴性乳腺癌目前并没有很好的靶向治疗措施，维利帕尼如果能成功，将很好的满足这个临床缺口。

据AbbVie公布的研究结果发现，维利帕尼吸收较快，口服速释胶囊制剂后，血药浓度达峰时间(Tmax)为1.2-2.5h；Cmax/AUC等随着剂量的提高成线性提高，但该药物体内血药浓度半衰期较短(t_1/2＝6h)，体内消除较快，导致有效的PARP酶活性抑制所需药物浓度难以长时间维持，因此，临床中需每天两次以上的大剂量给药(单独用药剂量dosa>400mg/次)。

作为PARP酶催化活性区域的可逆性PARP酶抑制剂，尤其对于体内消除极快的维利帕尼等药物而言，为达到体内肿瘤生长抑制所需的有效PARP酶抑制活性，PARP酶抑制所需的游离血药浓度水平的长时间维持极为重要。

然而，目前进入临床II/III期的制剂为维利帕尼速释胶囊，药物释放极快，导致体内药物难以长期维持，快速被消除，临床疗效显示出一定的局限性：1)速释胶囊虽可快速达PARP酶有效抑制所的血药浓度水平，但药物体内消除较快，为长期维持在有效酶抑制所需的血药浓度水平，需较高的口服剂量(>400mg，BID.)，这导致维利帕尼的稳态血药浓度波动范围较大，稳态血药浓度峰值高于PARP酶抑制所需IC50值的几倍甚至十几倍，产生较多严重的毒副作用，常见毒副作用有恶心、疲劳、呕吐、腹泻、味觉障碍等，严重副作用包括骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病及肺炎；2)400mg BID的口服方式，突高血药浓度导致的副作用，限制了PARP酶抑制所需的高浓度游离血药浓度的进一步提高，用以发挥酶抑制和肿瘤治疗的维利帕尼的有效利用率有限，影响药物疗效的充分发挥；3)较大的药物口服剂量(400mg-600mg BID剂量)，也导致药品的生产、包装、贮存和运输代价高，患者顺应性差。

为进一步提高维利帕尼的单独用药，或联合用药时的临床抗肿瘤疗效，降低药物的毒副作用，有必要提供一种可精确调控维利帕尼血药浓度水平和波动范围的优良制剂。

经专利检索，目前尚无公开的维利帕尼控释制剂专利。