[发明专利]一种奥拉帕尼口服缓控释药物组合物及其用途在审

专利信息
申请号: 201611168797.1 申请日: 2016-12-16
公开(公告)号: CN108201536A 公开(公告)日: 2018-06-26
发明(设计)人: 甘勇;朱全垒;郭仕艳;朱春柳 申请(专利权)人: 中国科学院上海药物研究所
主分类号: A61K9/62 分类号: A61K9/62;A61K9/24;A61K31/502;A61P35/00
代理公司: 北京金信知识产权代理有限公司 11225 代理人: 张皓;李维盈
地址: 201203 上海*** 国省代码: 上海;31
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摘要:
搜索关键词: 帕尼 缓控释药物组合物 酶抑制 血药 释放速率调节 基质聚合物 生物利用度 药物组合物 联合应用 浓度控制 水平控制 体内吸收 治疗癌症 可控 溶出 疗法 吸收 改进
【说明书】:

发明涉及一种奥拉帕尼口服缓控释药物组合物,其包含溶出改善形式的奥拉帕尼和释放速率调节用基质聚合物。所述药物组合物的体内吸收行为、血药浓度和PARP酶抑制水平可控,具有改进奥拉帕尼药物载量和/或口服吸收和/或生物利用度和/或血药浓度控制和/或酶抑制水平控制的优势,可作为唯一制剂或与其他疗法联合应用治疗癌症。

技术领域

本发明涉及奥拉帕尼药物制剂领域,具体涉及一种奥拉帕尼口服缓控释药物组合物及其用途。

背景技术

奥拉帕尼(Olaparib),化学名称为1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪,分子式为C24H23FN4O3,分子量为434.46,具有下述化学结构:

奥拉帕尼(商品名LYNPARZAR)是阿斯利康公司研发的用于遗传性晚期卵巢癌靶向治疗的新药,由美国食品药品管理局(FDA)于2014年12月批准上市,它是目前FDA批准上市用于肿瘤治疗的唯一一种多聚ADP转移酶(PARP)抑制剂。多聚ADP转移酶(PARP)是DNA切除修复通路中的关键因子,而奥拉帕尼则能够抑制PRAP酶活性,使DNA断裂的单链无法修复、基因组不稳定性增加,进而可导致细胞的凋亡,尤其对存在同源重组修复缺陷的肿瘤细胞具有较强的杀灭作用,奥拉帕尼的这种作用模式使之对多种肿瘤具有治疗潜力;另外,由于奥拉帕尼对DNA损伤修复能力的特异性抑制,该药物也会避免化疗后的肿瘤耐药,增强化疗后的DNA损伤,以加强对肿瘤的杀灭效果。目前,阿斯利康正开展多个III期临床研究,考察奥拉帕尼用于与BRCA基因突变相关的癌症如卵巢癌、胃癌、乳腺癌等的治疗。

众所周知,传统的肿瘤化疗模式,由于缺乏特定的治疗靶点,抗肿瘤药物在杀死肿瘤细胞的同时,也严重损害了人体正常细胞,给机体带来较大的毒副作用。靶向治疗又称为“生物导弹”,由于其特异性高、副作用少、疗效好,近年来引起了广大科研和医务工作者的浓厚兴趣。大部分肿瘤在增值过程中伴随着DNA损伤或同源重组修复缺陷。奥拉帕尼能够特异性抑制肿瘤细胞系生长,增加对肿瘤细胞的毒性和抗肿瘤活性,而对DNA修复功能正常组织细胞并无杀伤作用,是目前为止,作为肿瘤靶向治疗的典型药物。奥拉帕尼的出现为携带BRCA1和BRCA2基因突变的晚期肿瘤患者提供了治疗武器和生存的机会,也是对疾病潜在致病机制有更深入了解和个体化治疗的一个实例。

据阿斯利康研究并报道的临床前和临床药动药效数据结果可发现,奥拉帕尼于体内的稳态血药浓度与其所产生酶抑制活性以及毒副作用都直接相关。乳腺癌肿瘤小鼠模型的研究结果发现,仅当血液暴露量持续大于50%PARP酶抑制水平(IC50值)13h以上或大于IC90值6h以上时,方可发挥降低肿瘤体积的效果。临床试验也发现,只有当稳态游离血药浓度达IC90以上时,方可抑制PARP酶活性。然而,奥拉帕尼的速释胶囊制剂口服后,通常在0.5~3小时内迅速达峰,并快速消除。因此,为达较高的血药浓度(>IC90值),并发挥较强的酶抑制效果,阿斯利康研制的50mg规格速释胶囊制剂,需在高于200mg/2次/天的剂量下给药,方可长时间维持在IC90以上,达到理想的PARP酶抑制活性,而100mg/2次/天和400mg/1次/天的稳态血药浓度则难以长时间维持在IC90以上。其II期临床药效的研究结果也发现,400mg/2次/天的剂量相对于200mg/2次/天的给药剂量,患者在无进展生存期方面,显示出一定的数量上的优势,前者无进展生存期为8.8个月,而后者为6.5个月;另外,前者的总体有效率为33%,而后者为25%,虽然此两种给药方式在治疗效果上并未显示出统计学上的显著性差异,但从实验结果显示的数量优势,阿斯利康最终选择了400mg/2次/天的剂量用以新药申请和产品的上市。

然而,奥拉帕尼速释胶囊制剂在研发,生产以及临床运用的过程中,仍显示出较多的局限性:

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