[发明专利]一种9-去甲基-α-二氢丁苯那嗪及其杂质的分离测定方法

说明书

本发明属于药物分析领域，具体涉及一种9‑去甲基‑α‑二氢丁苯那嗪及其杂质的分离测定方法。该分离测定方法，不仅可以使9‑DM‑α‑DTBZ及其杂质α‑DTBZ和N‑甲基苯胺实现完全分离，而且可以对9‑DM‑α‑DTBZ及其杂质α‑DTBZ和N‑甲基苯胺的含量同时进行测定，为9‑去甲基‑α‑二氢丁苯那嗪原料药中9‑去甲基‑α‑二氢丁苯那嗪的含量测定和有关物质的含量测定提供了一种简便、快速、灵敏的检测方法，从而能够实现对9‑DM‑α‑DTBZ原料药进行质量控制，进而确保PET显像药物¹¹C‑α‑DTBZ的纯度和标记率，有利于PET显像药物¹¹C‑α‑DTBZ使用的有效性和安全性。

技术领域

本发明属于药物分析领域，具体涉及一种9-去甲基-α-二氢丁苯那嗪及其杂质的分离测定方法。

背景技术

Ⅱ型囊泡单胺转运体(VMAT2)是一种位于神经元胞质内囊泡膜上的膜蛋白，在单胺类递质的重摄取过程中起着关键作用。分子克隆技术鉴定表明，VMAT2主要分布于人类及哺乳动物的中枢神经系统与胰脏组织内。VMAT2的变化与多种疾病有关，如帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、亨廷顿病(HD)、糖尿病等。近年来，以VMAT2为靶标进行放射性示踪显像，对相关疾病进行早期诊断、分级、鉴别诊断、疗效监测研究，成为核医学研究的热点之一。到目前为止，国内外已成功应用于临床的VMAT2显像剂，都是用于正电子发射计算机断层(PET)成像的正电子示踪药物，如：¹¹C-α-DTBZ、¹⁸F-FP-α-DTBZ等。

9-去甲基-α-二氢丁苯那嗪(9-DM-α-DTBZ)是制备PET显像药物¹¹C-α-DTBZ的标记前体化合物，标记过程如下所示：

由于¹¹C半衰期仅为20min，临床上使用示踪药物¹¹C-α-DTBZ需要通过标记前体化合物9-DM-α-DTBZ现场制备而得。标记前体化合物9-DM-α- DTBZ中杂质的含量影响到PET显像药物¹¹C-α-DTBZ的纯度和标记率，进一步影响最终的显像效果。

目前，已报道的9-DM-α-DTBZ常用的制备方法为：α-二氢丁苯那嗪(α-DTBZ)在氢化钠、六甲基磷酰三胺及N-甲基苯胺的作用下脱除甲基生成9-DM-α-DTBZ(Chirality，1997，9：59-62)。实验表明，反应完成后，反应液中的溶剂和反应原料氢化钠、六甲基磷酰三胺在反应后处理的过程中即可除去，而反应原料α-DTBZ及N-甲基苯胺则较难去除干净。因此，在9-DM-α-DTBZ的制备过程中，可能混有的主要杂质为α-DTBZ及N-甲基苯胺。

到目前为止，还没有关于9-DM-α-DTBZ及其杂质α-DTBZ和N-甲基苯胺的分离测定方法的相关报道。尽管有文献报道：HPLC法测定丁苯那嗪原料药含量，然而，一方面由于9-DM-α-DTBZ原料药所含杂质(主要为α-DTBZ和N-甲基苯胺)和丁苯那嗪原料药所含杂质的差别，另一方面由于9-DM-α-DTBZ和丁苯那嗪化学结构的差别，申请人通过研究发现，上述HPLC法测定丁苯那嗪原料药含量并不能用于9-DM-α-DTBZ及其杂质的分离测定，采用此HPLC法时9-DM-α-DTBZ与杂质不能完全分离、分离度较差，进而导致9-DM-α-DTBZ及其杂质α-DTBZ和N-甲基苯胺的含量无法进行测定，也就无法对9-DM-α-DTBZ的纯度和含量进行质量控制，难以确保PET显像药物¹¹C-α-DTBZ的纯度和标记率，从而不利于PET显像药物¹¹C-α-DTBZ使用的有效性和安全性。

因此，建立一种9-去甲基-α-二氢丁苯那嗪及其杂质的分离测定方法具有重要的意义。

发明内容