[发明专利]一种新型可逆性质子泵抑制剂及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种新型可逆性质子泵抑制剂及其在临床上的用途，本发明所述新型可逆性质子泵抑制剂具有下式(I)所示的结构。本发明还包括式(I)所示的化合物或水合物、溶剂化物、共晶体、药学上可接受的盐、其制备方法。该类化合物的药物组合物在医药上的用途，特别是用于糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡的治疗。（Ⅰ）。

技术领域

本发明涉及一种新型可逆性质子泵抑制剂及其非毒性药学可接受的盐、制备方法、含它们的药物组合物和临床上用途，特别是用于糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡的治疗。

背景技术

胃酸分泌过多可引起消化性溃疡、反流性食管炎及其他胃酸分泌相关疾病。抑制胃酸分泌是该类疾病的主要治疗方法。临床上常用的抑酸药物有组胺H₂受体拮抗剂(H₂-Ras)和质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)。H₂-Ras治疗反流性食管炎和胃肠出血的疗效不如治疗消化性溃疡的疗效好，且机体会对其快速产生耐受，这一点也限制此类药物在长期治疗及大量静脉注射中的应用。在临床上，质子泵抑制剂(PPIs)已被广泛应用于ARDs的治疗，是此类疾病的主要治疗药物。但是PPIs仍有一些局限性需要进一步改进：①所有的PPIs都是酸不稳定性的，因此需要做成酸保护的剂型，如肠衣片等，它们的起效速度和药效受到胃排空的较大影响；②PPIs需要H⁺激活转化,起效较慢，通常需要3～5天时间且多次给药，才能达到稳定的最大疗效；③由于人群中肝脏CYP2C19代谢系统的基因多样性，PPIs在不同病人中疗效差异较大，而且有可能与其他药物存在药物代谢上的相互作用；④药效与给药剂量成线性关系，血浆中代谢较快，即使一天两次给药，PPIs也很难持续24小时控制胃酸分泌。因此，PPIs对于某些病人的夜间胃酸分泌的抑制作用是不足的，夜间酸突破现象普遍存在。

钾竞争性酸阻滞剂（potassium-competitive acid blockers，P-CABs）为一类新型抑酸剂，P-CABs能够以钾离子竞争性的方式可逆性的抑制胃壁细胞上的H⁺，K⁺-ATP酶，是一种可逆性K⁺拮抗剂，该类药物具有更高的pKa，在强酸性环境中较为稳定，可以高度富集在泌酸小管壁细胞H⁺，K⁺-ATP酶的管腔侧表面，迅速质子化，以离子的形式非共价结合并抑制H⁺，K+-ATP酶，由于不需要类似PPIs的强酸依赖性激活转化，因此P-CABs在应用中具有更快的起效速度。P-CABs可以特异性的结合到H⁺，K⁺-ATP酶的E2P构型上，这种机理导致对质子泵迅速的抑制，因为抑制作用在酶催化循环的中问即可发生。由于此类药物的抑酸作用与H⁺，K⁺-ATP酶的活化状态无关，临床应用中可以显著降低夜间酸突破的发生。在动物和人体试验中也表明，P-CABs口服后可迅速达到稳定的血药浓度，因此此类药物的抑酸作用起效更快，且作用持续时间与血浆中药物的半衰期有关，首次口服后即可达到最大的抑酸效果。目前部分新型钾离子竞争性阻滞剂（P-CABs）的制剂已进入临床研究或已上市。

目前公开了一系列的钾竞争性阻滞剂（P-CABs）的专利申请，主要有WO2005041961、WO2006134460、WO2009041447、WO2010021149和WO2014075575等。

尽管目前已公开了一系列的吡咯类衍生物，但是仍需开发新的具有更好药效和更少不良反应的钾竞争性酸阻滞剂(P-CABs)。本发明通过设计具有通式（Ⅰ）所示结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果。

发明内容

本发明提供了如下通式I所示的可逆性质子泵抑制剂，同时还提供了一系列通式I的化合物在药学上可接受的盐、水合物、溶剂化合物、共晶体。

（Ⅰ）

其中: