[发明专利]一种反应结晶法制备超细水杨酸的方法

说明书

本发明涉及一种制备超细水杨酸的方法，特指一种以水杨酸钠为原料通过反应结晶法制备超细水杨酸的方法。其特征是称取一定质量的质量浓度为20～40％水杨酸钠溶液，加入摩尔浓度在0.01～0.3mol/l之间氢氧化钠溶液，使所得溶液的pH值在7～11之间，在一定温度下加入到酸析罐中充分均匀混合。按比例加入一定浓度的硫酸溶液，降低反应温度，并不断搅拌，使所得溶液pH值在1～4之间，溶液中出现白色悬浮。将得到水杨酸浑浊悬浮液对其进行抽滤分离，并用去离子水洗涤多次后，经干燥得含量99.5％以上白色超细水杨酸粉末。该超细水杨酸颗粒细小，纯度高，结晶快速，制备方法简单，低成本，反应条件易于控制，并具有产率高等优点。

技术领域

本发明属于医药化工领域，特别涉及一种水杨酸制备方法。

背景技术

水杨酸是医药、化工等行业用途很广的一种原料，主要用于制造解热、镇痛药物阿司匹林，同时也是水杨酸甲酯、水杨酸乙酯和水杨酰胺等多种重要药物生产合成的原料。目前，国内普遍采用的传统的工艺以苯酚同氢氧化钠反应生产苯酚钠盐，苯酚钠盐同二氧化碳在200℃左右进行羧化反应生产水杨酸钠，加水生成水杨酸钠溶液，水杨酸钠溶液经活性炭脱色，过滤，滤液同稀硫酸进行中和酸析反应，然后降温、离心、洗涤、干燥和包装而得到水杨酸成品。特别是水杨酸钠精制液在中和酸析过程中，因批量的原因通常采用大型反应罐(50M³)，中和过程中产生大量的中和热能，但是在中和酸析过程中开循环水降温因反应罐很大，降温效果很不理想，需要花很长时间降温，从而导致中和酸析罐操作区域温度很高；同时水杨酸浆状物长期暴露在空气中易氧化；为缩短工艺时间和改善工人的操作环境，提高产品质量，急需解决水杨酸钠中和酸析工艺。

由于水杨酸难溶于水，使其在剂型配制上受到很大限制。在散剂、软膏剂等剂型中分散不匀则易产生刺激性，影响疗效。因而，获得一定超细蓬松的微晶对提高其药物制剂的分散均匀度，能有效提高临床疗效，减少刺激性。目前国内已有相关研究来制备水杨酸微晶，比如采用混合溶剂沉淀法和水杨酸钠直接加酸沉淀法，这些传统方法制备的水杨酸微晶颗粒的大小不均；也有采用以硫酸二甲酯为预沉淀剂沉淀水杨酸制备微晶，得到白色针状、平均粒径34μm的微晶，收率为92％以上。也有采用酸碱中和法将其制成微晶。先将水杨酸与1mol/L氢氧化钠反应成盐溶解，然后用1mol/L盐酸中和析出微晶。所得微晶呈针状，色白，膨松，在电镜下测得平均粒径为16μm。也有采用晶体生长抑制剂技术，制备了超细水杨酸晶体。以相对分子质量为600的聚乙二醇为水杨酸晶体生长抑制剂时，制备的水杨酸针状体的直径范围为100nm～5μm。当聚乙二醇的相对分子质量为2000时，制备的水杨酸针状体的直径范围为500nm～5μm。在水杨酸晶体生长过程中，通过聚乙二醇的羟基与水杨酸的羧基的相互作用控制了水杨酸晶体的大小。用季戊四醇为水杨酸晶体生长抑制剂时，制备出了平均直径为8μm的棒状水杨酸晶体。但是目前这些方法制备的微晶粒度不够均匀，或者回收率低。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供以水杨酸钠为原料通过反应结晶法制备超细水杨酸的方法，通过对水杨酸钠溶液进行精制去除杂质而得到粒度均匀的超细水杨酸。其特征在于包括如下步骤：

(1)称取一定质量的质量浓度为20～40％水杨酸钠溶液，加入摩尔浓度在0.01～0.3mol/L之间氢氧化钠溶液，使所得溶液的pH值在7～11之间，在一定温度下加入到酸析罐中充分均匀混合，然后加入晶体生长抑制剂的水溶液。

(2)按比例加入一定浓度的硫酸溶液，降低反应温度，并不断搅拌，使所得溶液pH值在1～4之间，溶液中出现白色悬浮。

(3)将得到水杨酸浑浊悬浮液对其进行抽滤分离，并用去离子水洗涤多次后，经干燥得含量99.5％以上白色超细水杨酸粉末。

所述水杨酸钠与硫酸的摩尔比在3：1～5：1之间，加入硫酸溶液摩尔浓度在0.1～1mol/L之间，搅拌转速为8000～15000r/min，体系温度为5～30℃。

所述干燥方式包括50～70℃真空干燥，50～70℃鼓风干燥和真空冷冻干燥三种干燥方式。