[发明专利]含磷酸胆碱聚合物包覆的核壳式磁性复合粒子及其制备方法

说明书

本发明属于磁性复合材料和医药技术领域，具体为一种含磷酸胆碱聚合物包覆的核壳式磁性复合粒子及其制备方法。本发明的核壳式磁性复合粒子，其核层为磁性四氧化三铁纳米粒子团簇，壳层为交联的含磷酸胆碱的聚合物网络。制备方法包括：制备柠檬酸钠稳定的磁簇，然后通过回流沉淀聚合的方法在其表面包覆含磷酸胆碱聚合物的壳层，得到单分散性的核壳式磁性复合粒子；该类粒子用于后续Ce6、5‑氨基酮戊酸(5‑ALA)等光敏剂及紫杉醇、阿霉素、SN38、顺铂等抗肿瘤药物的负载，从而应用于癌症治疗领域。该类核壳结构粒子不仅可以精确的控制壳层的厚度以及交联度，而且具有氧化还原刺激响应性，良好的生物相容性和体内可降解性，是一种较为理想的用于生物体内的载体材料。

技术领域

本发明属于磁性复合材料和医药技术领域，具体涉及一种具有氧化还原响应性的磁性复合粒子及其制备方法和用途。

背景技术

光动力治疗(PDT)是近年来兴起的一种有效的肿瘤治疗手段，具有广阔的发展前景。光动力治疗的三要素是光敏剂、氧气和激光光源。首先光敏剂在肿瘤组织富集，然后用特定波长激光照射使肿瘤组织处的光敏剂受到激发，随之激发态的光敏剂把能量传递给周围的氧产生活性氧自由基(ROS)从而产生细胞毒性作用，进而导致细胞的凋亡。

根据大量研究表明，Ce6是一种非常有效的光敏剂，但是由于其疏水性，直接注射后经血液循环到达肿瘤组织的浓度很低，而且对正常细胞也会有一定的毒性。现急需一种合适的载体材料来来增强其在肿瘤组织的富集和降低副反应以及逃逸免疫系统的识别。现阶段已经有很多研究来发展药物传输体系(Drug Delivery Systems, DDS)，这些载体包括纳米水凝胶、各种形态的胶束、纳米粒子、无机有机复合材料等。

近年来，磁性复合粒子受到人们的广泛关注。由于磁性复合粒子同时具有无机磁性物质的磁性以及有机高分子的性质，可以在外界磁场的作用下快速、高效地分离，从而在产物分离纯化、磁共振检测、靶向载药等领域有良好的应用前景。从应用的角度考虑，作为药物传输体系的载体材料，理想的磁性粒子应同时具有合适的粒子尺寸、单分散性好、生物相容性好，长循环性能好低毒性等特性。

目前，通过乳液聚合方法可以制备出不同结构的磁性聚合物复合粒子。但是乳液聚合对于结构控制相对较差，要获得结构较好、磁含量可控的复合粒子。通常需要采用多步步骤进行制备。虽然基于magneto-template和细乳液聚合的制备方法可以不用借助过渡层，直接在磁性纳米粒子表面包覆聚合物壳层(Xia, A.; Hu, J. H.; Wang, C. C.;Jiang, D. L. Small2007, 3, 1811-1817.)，此方法虽然可以无需借助过渡层，但是只能用来制备壳层为疏水壳层的复合粒子，而基于回流沉淀聚合的方法直接在磁性纳米粒子表面包覆PMAA亲水壳层(Ma, W. F.; Xu, S.; Li, J. M.; Guo, J.; Lin, Y.; Wang, C.C.; J Polym Sci Part A: Polym Chem2011, 49, 2725-2733.)，但是也是需要先在磁性纳米粒子用硅烷偶联剂进行修饰才能在外层包覆。因此，开发制备无需过渡层，无需在磁性纳米粒子表面进行修饰，壳层为亲水壳层的复合粒子是十分必要的。

另外，对于运用到生物体内的载体材料，实现它的循环时间长，不易被网状内皮系统清除，肿瘤组织富集能力强也是目前研究的另一大挑战，目前的研究一方面是通过控制粒子的尺寸，另一方面主要是通过修饰PEG等不带电荷的亲水链段的方法达到抵抗蛋白吸附、延长体内循环时间的目的。近年来，磷酸胆碱作为一种类细胞膜结构的物质，是一种非常优异的防蛋白吸附物质，也被广泛用作载体材料的修饰(Shao,Q. and Jiang,S. Y.*,Adv. Mater. 2015, 27, 15–26)目前为止，没有关于其直接作为聚合物壳层用来包覆无机纳米粒子的相关报道。