[发明专利]一种高纯度托匹司他的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体涉及托匹司他的制备方法。

背景技术：

托匹司他，中文化学名：5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑；商品名：Topiroxostat；由日本富士药业株式会社首次研发，用于治疗痛风和高尿酸血症，于2013年6月在日本被批准生产销售。托匹司他片是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，可选择性、可逆地抑制黄嘌呤氧化还原酶，降低血清尿酸水平，表现出长效的降尿酸作用。托匹司他片可有效治疗痛风和高尿酸血症，其临床实验数据证实了此药的毒性不良反应较小、耐受性好，应用广泛，且在中-重度肝肾功能不全的患者中也不需要进行剂量调整。

日本专利WO2005009991A采用4-氰基吡啶氮氧化物为起始原料与异烟肼缩合制得5-(1-氧-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑，然后在三氮唑的氮原子上引入苄氧甲基，再通过三甲基氰硅烷和N，N-二甲氨基甲酰氯引入所需要的氰基，然后用对甲苯磺酸脱除苄氧甲基，碱解制备托匹司他。

此方法使用了具有基因毒性的对甲基苯磺酸，作为脱除苄氧甲基的试剂，因而工艺受到一定的限制。本发明尝试采用其他的酸替代对甲基苯磺酸。选择使用浓盐酸，但是因托匹司他盐酸盐性质和对甲基苯磺酸盐性质存在明显差异，不能通过对盐酸盐的纯化，制备合格的托匹司他原料药。因而，本发明通过对原专利中的关键中间体(化合物I)进行纯化方法开发，有效的控制了化合物I的中的杂质A，从而可以使用浓盐酸代替对甲基苯磺酸制备高纯度的托匹司他。

化合物I(其结构如下)是托匹司他合成中的关键中间体，其存在互变异构，是三个化合物的混合物，纯化较为困难。其质量直接影响托匹司他原料药的质量。本发明针对化合物I进行了大量的纯化工作，最终获得了高纯度的化合物I，进而用化合物I制备出了符合质量标准的的药用托匹司他。

化合物I存在a、b、c三种异构体(专利：JP2005041802A)，其结构如下所示：

欧洲专利EP1650204A1公开了托匹司他的合成路线，其关键步骤如下：在有机溶剂(N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺)中，化合物II和苄基氯甲基醚，在碱性条件下反应，生成化合物III，不经过分离化合物III，和三甲基氰硅烷，二甲氨基甲酰氯通过Reissert Henze反应导入氰基，获得化合物I。

其路线如下：

本路线中化合物I的现有后处理过程是通过碳酸钾调碱，甲苯萃取，浓缩获得。但是所得到化合物I，因未经过纯化，HPLC纯度为80％左右。其中化合物I中包含反应产生的杂质A(结构如下)，在继续合成托匹司他的过程中转化为相应杂质B，后续处理工艺很难去除，无法获得符合质量标准的药用托匹司他。

杂质A和杂质B结构如下：

发明内容：

本发明的目的在于通过对化合物I纯化，控制化合物I中杂质，进而制备高纯度的化合物I，进而使用浓盐酸通过化合物I制备托匹司他盐酸盐，然后通过碱解制备符合药用标准的托比司他原料药。

本发明制备的托匹司他，其杂质可被控制在符合药用质量标准的范围内，且避免了原工艺中使用对甲基苯磺酸会产生基因毒性杂质的不足。

技术方案

本发明通过对化合物I的纯化方法的开发，有效的去除了化合物I中的杂质A，进而为高纯度托匹司他的制备提供了可能。

本发明的技术方案为：一种托匹司他的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

第一步化合物I的纯化

将化合物I的粗品(油状物)用醇类溶剂或醇类溶剂与另外一种溶剂的混合溶剂溶解，升温至回流温度，搅拌溶解，缓慢滴加水，至有少量固体析出，保温搅拌，降温至0℃，搅拌，然后降温析晶，过滤，干燥得高纯度的化合物I。

本步骤所述混合溶剂中，醇类溶剂与另外一种溶剂的体积比为2.8∶1～5∶1，优选3∶1。

本步骤所述醇类溶剂包括甲醇，异丙醇，仲丁醇等，优选甲醇，其次异丙醇。

本步骤所述另外一种溶剂包括异丙醇，甲苯等，优选异丙醇，其次甲苯。

如果所得化合物I纯度较差，可以通过多次重复本次操作，直到化合物I的纯度达到需要的为止。

第二步 制备托匹司他盐酸盐

第一步所得化合物I加入甲苯和异丙醇混合溶剂，升温至80℃溶解，滴加浓盐酸，保温搅拌，降温至室温，过滤，于60℃干燥。得到托匹司他盐酸盐。