[发明专利]一种氮杂吲哚取代硼酸类化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明设计一种氮杂吲哚硼酸类化合物的合成方法。

背景技术

氮杂吲哚硼酸类化合物作为药物的重要中间体日益受到人们的关注。此类化合物的合成过程中，普遍存在合成过程中副反应较多，后处理复杂，产品纯度不到，产率较低等问题。传统的合成过程中，由于副反应较多，或是反应不完全，后处理分离难度增加，在此情况下，大多采用柱层析分离，致使氮杂吲哚硼酸酯的合成很难满足批量生产的要求。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种收率高、后处理简单、产品纯度高、适合批量生产的氮杂吲哚硼酸类化合物的合成方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为氮杂吲哚硼酸类化合物的合成方法，其步骤为 ：氮气保护下，将氢化钠加入到无水溶剂中，冷却到 -5~0 ℃，缓慢加入卤代杂吲哚，-5~0 ℃搅拌 30~45 分钟，降温到 -85~-80 ℃，保持此条件下滴加正丁基锂，滴加完毕，-85~-80 ℃下搅拌 30~45 分钟 ；然后在 -85~-80 ℃下滴加硼酸酯类化合物，滴加完毕，-85~-80 ℃下搅拌 20~30 分钟，自然升温到 20~25 ℃，保持此温度搅拌 30~45 分钟 ；向体系中加入饱和氯化铵水溶液，搅拌 30~45 分钟，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压条件下除去乙酸乙酯，残余用二氯甲烷分散，抽滤，滤饼在 45 ℃以下烘干，直到溶剂含量 <0.05wt.%。

本发明中，所述的反应原料卤代氮杂吲哚、氢化钠、正丁基锂和硼酸酯类化合物的摩尔比为 1 ：1.2~1.3:2.5~2.8 ：2.2~2.4。

本发明中，所述的卤代氮杂吲哚为 4- 溴 -7- 氮杂吲哚、5- 溴 -7- 氮杂吲哚、6-碘-7-氮杂吲哚、4-溴-6-氮杂吲哚、5-碘-6-氮杂吲哚、7-碘-6-氮杂吲哚、4-碘-5-氮杂吲哚、6- 碘 -5- 氮杂吲哚、7- 溴 -5- 氮杂吲哚、5- 碘 -4- 氮杂吲哚、6- 溴 -4- 氮杂吲哚或7- 溴 -4- 氮杂吲哚。

本发明中，所述的硼酸酯了化合物为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯或硼酸三戊酯。

本发明中，所述的溶剂为四氢呋喃或 1，4- 二氧六环。

本发明的有益效果是 ：提供一种收率高、后处理简单、产品纯度高、适合批量生产的氮杂吲哚硼酸类化合物的合成方法。

具体实施方式

实施例 1 ：制备 7- 氮杂吲哚 -4- 硼酸氮气保护下，将氢化钠（7.5 g，187.6 mmol，60wt.%）加入到无水四氢呋喃(400 mL)中，冷却到-5~0 ℃，缓慢加入4-溴-7-氮杂吲哚(30.0 g，152.3 mmol)，-5~0 ℃搅拌35分钟，降温到 -85~-80 ℃，保持此条件下滴加正丁基锂 (152 mL，380 mmol)，滴加完毕，-85~-80℃下搅拌45分钟 ；然后在-85~-80 ℃下滴加硼酸酯三异丙酯(80 mL，340.0 mmol)，滴加完毕，-85~-80 ℃下搅拌 30 分钟，自然升温到 20-25 ℃，保持此温度搅拌 34 分钟 ；向体系中加入饱和氯化铵水溶液（500 mL），搅拌 30 分钟，分液，水相用乙酸乙酯（400 mL×3）萃取，合并有机相，用无水硫酸钠（12.0 g）干燥，减压条件下除去乙酸乙酯，残余用二氯甲烷（150mL）分散，抽滤，滤饼在真空烘箱内 45℃以下烘干，直到溶剂含量 <0.05wt.%，产率 86.7%，HPLC 检测纯度为 96.8%。

实施例 2 ：制备 6- 氮杂吲哚 -4- 硼酸