[发明专利]一种从唇形科香茶菜属植物中分离出的化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种式I结构的化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法与应用，所述式I结构的化合物结构新颖未见文献报道，是从唇形科香茶菜属植物中分离出的，可作为Trx1选择性抑制剂的化合物。本发明还公开了I结构的化合物的药物组合物、制剂和其在制备预防或治疗癌症的药物中的用途。本发明的Iso A安全低毒，药理作用强，预示着很好的药用前景。

技术领域

本发明属于医药领域，具体是涉及一种从唇形科香茶菜属植物中分离出的化合物及其制备方法与应用。

背景技术

硫氧还蛋白系统包括硫氧化蛋白(thioredoxin，Trx)、硫氧化蛋白还原酶(thioredoxin reductase，TrxR)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nitotinamideadeninedinucleotide phosphate，NADPH)，是一个广泛分布的NADPH依赖性二硫化合物还原酶系统。Trx有两种同源异构体Trx1和Trx2，两者功能相似，但在细胞中有不同的定位。Trx1定位于细胞质、细胞核及细胞外基质，Trx2主要定位于线粒体。Trx1是一个由104个氨基酸组成的蛋白质，其活性位点组成为半胱氨酸-甘氨酸-脯氨酸-半胱氨酸(-Cys-Gly-Pro-Cys-)保守的形式。Trx的还原机制在于其与底物X-S2结合后，在复合物的疏水环境中，Cys32的巯基作为亲核物质与蛋白底物结合形成共价键的二硫化物，最后去质子的Cys35作用于此二硫化物的二硫键，释放出被还原的蛋白底物。因此，Trx调控细胞内的氧化还原平衡，在调节细胞生长及细胞程序性死亡等方面起重要作用。

越来越多的证据表明硫氧还蛋白系统在肿瘤起始和进展中发挥着重要作用。研究表明，Trx1蛋白在许多肿瘤细胞和肿瘤组织中异常高表达(Anticancer Res 2003；23∶2425-33)。过表达的Trx1能够促进肿瘤细胞增殖，通过与ASK1、PTEN等蛋白结合帮助肿瘤细胞逃逸(EMBO J 1998；17：2596-606，Arch Biochem Biophys 2004；429：123-33)。Trx1能通过增加HIFα表达、增强VEGF功能促进血管生成(Cancer Res 2002；62：5089-95)。此外，临床研究表明Trx1表达量越高，肿瘤病人预后越差(Cancer Res 2000；60：2281-9)。除了肿瘤以外，许多疾病都与上述硫氧还蛋白系统介导的事件所引发的异常细胞反应有关。这些疾病包括，但不限于，急性和慢性炎性疾病，自身免疫性疾病，变应性疾病，与氧化应激有关的疾病，癌症，以及特征在细胞过度增殖的疾病。

研发选择性Trx1抑制剂对于Trx1-介导的疾病治疗具有重要意义。药物化学方面的巨大努力已经找到了可有效抑制Trx1的抑制剂——1-甲基丙基-2-咪唑二硫化物PX-12(Biochem.Pharmacol 1998；55：987-994)。PX-12可以可逆地在Trx1活性位点上形成二硫化物，导致其氧化，阻断了形成Trx1活性二聚体，从而导致Trx-TrxR信号通路的抑制。可惜的是，PX-12的临床试验效果并不理想(Cancer Chemother Pharmacol.2011；67：503-09，Invest New Drugs.2013；31：631-41)。因此，筛选新的Trx1选择性抑制剂是医药研发的重要需求，它们可能是极为有效的治疗肿瘤及其他Trx1-介导的疾病的药物。