[发明专利]一种奥沙利铂和伊立替康共载载药脂肪乳及其制备方法

说明书

本发明公开了一种基于药物脂质复合物技术制备的奥沙利铂和伊立替康共载载药脂肪乳，其组成包括：奥沙利铂、伊立替康、注射用油、磷脂、普郎尼克F68、稳定剂、甘油、水。其中，奥沙利铂浓度0.5‑2 mg/ml，伊立替康浓度0.5‑5 mg/ml，注射用油比例为5‑20%，磷脂比例0.5‑2.5%，普郎尼克F68比例0.1‑2%，稳定剂比例0.01‑0.5%，甘油比例0.1‑2.5%。本发明使用药物脂质复合物技术制备的共载脂肪乳，能够协调两种药物在体内的同步释放，确保两种药物在到达肿瘤部位仍保持优化的剂量比，从而实现最佳协同效果。

技术领域

本发明涉及脂肪乳制剂技术领域，尤其涉及一种奥沙利铂和伊立替康共载载药脂肪乳及其制备方法。

背景技术

结直肠癌发病率在各种肿瘤疾病中位列第三位，传统化学治疗药物仍是目前临床结直肠癌治疗中不可或缺的手段。由于癌症的异质性和基因复杂性，单一化疗药往往治疗效果有限且易产生多药耐药，因此常需采用联合用药或多重治疗的方式。其中，奥沙利铂与伊立替康的联用方案在美国NCCN(National Comprehensive Cancer Network，美国国家癌症综合网络)公布的《结肠癌临床治疗指南》中，推荐用于治疗首次化疗失败后进展性的转移性结直肠癌。奥沙利铂是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类抗癌药，铂原子可与DNA形成Pt-DNA结合物，导致DNA修复和复制受阻，从而诱导细胞凋亡。伊立替康是喜树碱类细胞毒性药物，其作用于DNA拓扑异构酶I，抑制DNA重排并导致DNA链断裂，从而诱导细胞凋亡。两种药物联用时，能够以不同作用机制同时作用于细胞DNA，从而产生协同治疗效果。

同传统化疗药物一样，奥沙利铂和伊立替康均存在一系列的缺点，如：低的药物耐受，非特异性，多药耐药，非期望的药代动力学和生物分布，在杀死肿瘤细胞时对正常组织也会造成严重损害，而二者的联合使用则会进一步加剧对机体的毒副作用。另外，在奥沙利铂与伊立替康联合治疗结直肠癌中，临床上的传统方法只是简单的将两种药物联合使用，但不能控制药物在体内的释放；由于每种药物的药代动力学不同，而不同药物比例对疾病的治疗可能起到协同、相加甚至是拮抗作用，必然会产生治疗的不确定性，影响治疗效果。

纳米载体递送抗肿瘤药物能够有效提高抗肿瘤效果，降低毒副作用等。目前已有多种载药纳米粒上市或进入临床试验阶段。其中，脂肪乳作为药物递送载体，具有靶向、高效和低毒等优点,具有广阔的应用前景。脂肪乳，也称作脂质纳米乳或脂质微球，是一种均匀的水包油体系。早在上世纪90年代即有多种产品上市，如前列腺素、氟比洛芬等。但目前并没有报道以奥沙利铂和伊立替康为治疗药物的共载脂肪乳。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供了一种奥沙利铂和伊立替康共载脂肪乳，采用脂肪乳共载奥沙利铂和伊立替康的形式，能够控制两种药物的同步释放、实现两种药物的共递送，从而提高结直肠癌的治疗效果。本发明还提供了该脂肪乳的制备方法。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种奥沙利铂和伊立替康共载脂肪乳，包括以下组分：治疗药物、注射用油、磷脂、普朗尼克F68、稳定剂、甘油和水，所述治疗药物为奥沙利铂和伊立替康类药物，奥沙利铂与伊立替康类药物质量比为1:1-5；其中，奥沙利铂浓度0.5-2mg/ml，伊立替康类药物浓度0.5-10mg/ml，注射用油质量分数为5-20％，磷脂质量分数0.5-2.5％，普朗尼克F68质量分数0.1-2％，稳定剂质量分数0.01-0.5％，甘油质量分数0.1-2.5％，剩余为水。

本领域技术人员知晓，药物的作用是受药物组分及其各组分含量影响的，经过试验可得，含有上述各配比量原料的奥沙利铂和伊立替康共载脂肪乳，物理性质稳定，并且两种药物具有优异的协同作用。若是不合适的原料配比量，共载脂肪乳物理性质不稳定，两种药物不能发挥最优的协同效果。

优选的，所述伊立替康类药物可以是伊立替康、其活性代谢物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)，以及伊立替康与酸所成的盐中的一种或多种。所述的伊立替康与酸所成的盐可选用盐酸伊立替康。