[发明专利]一种丙泊酚及其结构类似物的制备方法

说明书

本发明涉及一种丙泊酚及其结构类似物的制备方法，包括以对羟基苯甲酸和烷基醇为原料在固体酸催化剂作用下制得中间体，然后利用脱羧酶反应制得目的产物。本发明制备方法具有绿色合成、生物转化、污染少，副产物少等特点，适合工业化生产，所制备的丙泊酚等产品纯度达到99.6％以上，符合各项药用标准。

技术领域

本发明涉及一种丙泊酚及其结构类似物的制备方法。

背景技术

烷基苯酚是一类在苯酚的2,6位上被取代形成的具体芳香味的产物，在医药化工上应用较多，作为药品的有丙泊酚(Propofol，商品名：普鲁泊福、得普利麻)，化学名为2,6-二异丙基苯酚，是一种目前临床上广泛使用的烷基酚类快速、短效静脉麻醉药，通过激活GABA受体-氯离子复合物，发挥镇静催眠作用。具有起效迅速、作用时间短、苏醒迅速完全、不良反应少、不留后遗症、术后恶心呕吐发生率低、适用范围广(可用于麻醉诱导、维持及辅助硬膜外麻醉)、剂量易于掌握等优良特性。自1977年发现其麻醉活性以来，得到了越来越广泛的临床应用。

传统合成工艺中，丙泊酚的制备方法是采用苯酚铝作为催化剂，苯酚和丙烯在高温高压的条件下烷基化反应制得。由于该反应需在高温高压的条件下进行，并且放热剧烈，反应难以精确控制。因此，反应所制备的产品中不可避免的含有大量异构体杂质，丙泊酚的纯度只有60％左右，由于丙泊酚与其异构体沸点相近，很难通过分馏纯化。

出于用药安全的考虑，各国对医用丙泊酚的纯度都提出了很高的要求，对各单个杂质的含量也作出了严格的限制。如何提高丙泊酚的纯度，以满足医用的需要成为目前研究的热点。

公开号CN 101538191的中国专利公开了一种高纯度丙泊酚的合成方法，以2-异丙基苯酚、丙烯为原料，三乙基铝等路易斯酸催化，在压力0.4-0.6Mpa下反应，合成高纯度丙泊酚，但其纯度最高只有92.7％，且要求原料2-异丙基苯酚的纯度在99％以上。

公开号为US 5589598的美国专利申请公开了一种高纯度的丙泊酚制备方法，将丙泊酚酰化得到酯的固体，纯化后，水解，减压蒸馏，能得到纯度99％以上的丙泊酚，但由于丙泊酚上羟基位阻较大，采用酰氯法成酯，酰氯对水分较为敏感，对设备也有腐蚀性。

公开号为CN 102731265A中国专利公开了一种高纯度丙泊酚的制备方法，将丙泊酚溶解在溶剂中，与对硝基苯磺酸酯或溴、氯等化合物在碱性试剂存在下，经缩合反应制得对硝基苯基丙泊酚醚；后经还原制得氨基苄醚；再与酸成盐纯化制得氨基苄醚盐酸盐；之后在催化氢化条件下还原脱苄，酸洗去对甲基苯胺，减压蒸馏，制得所需高纯度丙泊酚。反应原理同美国专利，同样存在反应操作复杂，酸性腐蚀严重，氢化条件危险等问题。

因此寻找简单快速、成本低廉、适合工业化生产的高纯度丙泊酚是非常必要的。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供一种高纯度丙泊酚及其结构类似物(烷基苯酚)的制备方法。该制备方法具有绿色合成、生物转化、污染少，副产物少等特点，适合工业化生产，所制备的丙泊酚等产品纯度达到99.6％以上，符合各项药用标准。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种下式(III)所示化合物的制备方法，合成路线如下：

其中，R为C₁-C₆的烷基。

优选地，R为C₁-C₄的烷基；

进一步优选地，R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基。

上述式(III)所示化合物的制备方法中，

优选地，以固体酸为催化剂。