[发明专利]一种制备替加环素中间体的方法

说明书

本发明涉及一种制备替加环素中间体的方法，能够高产率、高纯度地获得替加环素中间体。本发明具有操作简便，安全，环保，所得产品纯度高、差向异构体含量低，利于工业放大生产的特点。

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种制备替加环素中间体的方法，更确切地说是制备9-硝基米诺环素的方法。

背景技术

替加环素(Tigecycline)，由美国惠氏药物公司开发，是一种新型广谱活性的静脉注射用抗生素，对有抗药性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有活性，是甘氨酰四环素类中的首个药品，其化学结构如下：

替加环素不稳定，可通过差向异构化而降解。差向异构化通常是四环素类已知的降解途径，虽然降解速率可以随四环素的不同而改变。比较而言，替加环素的差向异构化可能是快速的，即使例如在稍微酸性的条件和/或稍微升高的温度下亦如此。

替加环素与差向异构体仅在结构上存在细微差别，具体如下所示：

在替加环素中，4号碳上的N-二甲基相对于相邻的氢为顺式，而在C4-差向异构体中，4号碳上的N-二甲基相对于相邻的氢为反式。虽然替加环素差向异构体是无毒的，但是其缺乏替加环素的抗菌功效，因此是不希望的降解产物。而且，当大规模合成替加环素时，差向异构化的量将被放大。

现有文献已报道了多种使得四环素类的差向异构体形成最小化的方法。

英国专利GB901,107报道了在碱性条件下、非水溶液中，与四环素类形成钙、镁、锌或铝金属盐限制了差向异构体的形成。美国专利4,038,315报道了在酸性条件进行金属复合物的形成，随后制备成药物的稳定固体形式。

减少差向异构体形成的其它方法包括：在加工期间维持pH高于约6.0；避免与弱酸共轭物如甲酸根、乙酸根、磷酸根或硼酸根接触；和避免潮湿、包括基于水的溶液接触。关于防潮，Noseworthy和Spiegel(美国专利3,026,248)以及Nash和Haeger(美国专利3,219,529)已经提出在非水溶媒中配制四环素类似物，以提高药物稳定性。然而，在这些公开文献中所包括的溶媒大都更适合于局部使用。四环素差向异构化还已知是温度依赖性的，因此在低温下生产和储存四环素类也可以降低差向异构体形成的速率(Yuen，P.H.Sokoloski，T.D.J.Pharm.Sci.66：1648-1650，1977；Pawelczyk，E.Matlak，B，Pol.J.Pharmacol.Pharm.34：409-421，1982)。用于生产替加环素的中间体9-硝基米诺环素、9-氨基米诺环素同样存在产生差向异构体的问题。

除了C4-差向异构体，替加环素及其生产替加环素的中间体可能产生的其它杂质包括氧化副产物，其中有一些副产物是经过分子的D环(氨基苯酚)氧化产生的。式Ⅱ化合物9-硝基米诺环素在C-11和C-12a位置容易被氧化。采用非溶剂沉淀法分离式Ⅱ化合物9-硝基米诺环素存在氧化副产物和金属盐与产物共沉淀、导致纯度非常低的问题。CN200680026962.8在说明书中明确指出：式Ⅱ化合物9-硝基米诺环素的氧化和降解反应在碱性条件下可更明显，并且在大规模操作时，由于加工时间通常较长以及化合物与碱接触更长时间，因而氧化和降解更为明显。

关于替加环素的合成，文献报道的合成方法主要是以米诺环素为原料，经过对9位的硝化、还原和酰化反应得到替加环素。具体有以下三种：

第一种是文献Bioorg.Med.Chem.Lett.9(1999)1459-1462报道的将9-氨基米诺环素和叔丁氨基乙酰氯直接进行酰化反应得到替加环素或者先和溴乙酰溴进行酰化反应得到9-溴乙酰胺基米诺环素后再和叔丁胺反应得到替加环素：