[发明专利]一种2;4-二氨基嘧啶类衍生物、其制备方法、中间体及应用

说明书

本发明公开了一种2,4‑二氨基嘧啶类衍生物、其制备方法、中间体及应用。本发明的2,4‑二氨基嘧啶类衍生物结构如式I所示，其可作为依曲韦林原料药杂质，是依曲韦林质量控制的必需品，能够有效鉴定依曲韦林产品中的杂质，从而控制依曲韦林的质量；本发明的2,4‑二氨基嘧啶类衍生物的制备方法操作简单、收率高、产物纯度高。

技术领域

本发明涉及一种2,4-二氨基嘧啶类衍生物、其制备方法、中间体及应用。

背景技术

依曲韦林(Etravirine)，化学名为4-[6-氨基-5-溴-2-(4-氰酚胺)嘧啶-4-氧]-3,5-二甲基苄腈，商品名为英特莱(Intelence)，由强生子公司Tibotec公司研制开发，并于2008年经FDA批准上市，作为非核苷类逆转录酶抑制剂，用于治疗对现有药物产生耐受性的HIV病毒感染患者。依曲韦林的结构如下所示：

众所周知，为了确保药品安全，须对药物质量进行严格控制，药物含量测定、未知杂质的结构鉴定和杂质限量是药物质量控制的有效方法，杂质分析是药物质量标准的重要内容。

目前在文献中报道过的依曲韦林合成方法多包含如下式的取代、氨化与溴化三个反应步骤(“Salts and Intermediates of 4-(6-Amino-5-Bromo-2-(4-Cyanophenylamino)Pyrimidin-4-Yloxy)-3,5-Dimethylbenzonitrile”,PublishingVenue:The IP.COM Prior Art Database,IP.COMDisclosure Number:IPCOM000193241D,Publication Date:2010-Feb-15.参见https://priorart.ip.com/IPCOM/000193241；或Organic Process Research&Development 2010,14,657-660；武汉工程大学学报,2014,36(6),11-13；以及中国专利申请CN103373965A和CN101107234A)，然而按照此类合成路线合成得到的依曲韦林原料药，其所包含的特征性杂质结构目前还未见任何鉴定报道。

如何有效鉴定并获得原料药的特定杂质用于其质量研究，一直是原料药生产工艺与质量研究的核心技术。依据上述文献报道的合成工艺制备的依曲韦林原料药，如果其中的特征性杂质不能得到有效鉴定，将极大影响对依曲韦林原料药质量的有效控制，这是目前依曲韦林原料药生产所面临的重大难题之一。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的依曲韦林的合成工艺中由于其产生的特定杂质不能得到有效鉴定，进而无法有效控制依曲韦林的质量等缺陷，因而提供了一种2,4-二氨基嘧啶类衍生物、其制备方法、中间体及应用。本发明的2,4-二氨基嘧啶类衍生物属于依曲韦林原料药杂质，是依曲韦林质量控制的必需品，可在其质量控制中作为有关物质对照品，有效鉴定依曲韦林产品中的杂质、从而控制依曲韦林的药品质量。另外，本发明的2,4-二氨基嘧啶类衍生物的制备方法操作简单、收率高、产物纯度高。

本发明是通过下述技术手段来解决上述技术问题的。

在研发过程中，本发明的发明人发现在依据上述文献制备依曲韦林工艺中氨化一步会产生杂质，对终产品依曲韦林的质量和收率的影响很大。由于其与目标产物结构类似性高，物化性质相似、难以除去，且会带入下一步溴化反应成为依曲韦林原料药的杂质，因此是控制依曲韦林质量的关键杂质，如果反应条件不当，生成杂质过多，就会严重影响依曲韦林的药物质量和最终收率。考虑到这一杂质的结构鉴定至关重要，在此基础上，本发明的发明人进行了专业的理论分析工作，并进行了独创性地的高效的合成设计工作，最终确定这一杂质结构正如下式I所示，同时也给出其有效的制备方法。

本发明提供了一种如式I所示的2,4-二氨基嘧啶类衍生物，