[发明专利]一种吡喃并[2,3‑b]喹啉衍生物及其合成方法和在抗肿瘤方面的应用

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，特别涉及吡喃并[2,3-b]喹啉衍生物及其合成方法和在抗肿瘤方面的应用。

背景技术

吡喃是一类重要的杂环化合物，它的衍生物具有广泛的生物和药理活性，如抗过敏作用(Witte,E.C.；Neubert,P.；Roesoh,A.DE 3427985,1986)，降血糖作用(姜虹，王丽君，赵志学，北华大学学报(自然科学版)，2001,2,489)，抗癌活性(Hyama,T.；Saimoto,H.JP 62181271,1987)，可用于治疗过敏性气管炎(Chand,N.；Diamantis,W.；Sofia,R.D.Br.J.Pharmacol.,1986,87,443)，抗发育不良(Brooks,G.T.；Ottridge,A.P.；Maee,D.W.Pestic.SCi.,1988,22,41)和治疗糖尿病(Suarez,M.；Ochoa,E.；Verdecia,Y.；Martin,M.；Quinteiro,C.；Seoane,J.；Soto,J.L.；Novoa,N.；Blaton,N.；Peeters,O.M.Tetrahedron,1999,55,875)等。多功能的吡喃是许多天然产物的主要结构单元。

喹啉，也叫苯并吡啶或氮杂萘，是一类非常重要的含氮杂环化合物(Madapa,S.；Tusi,Z.；Batra,S.Curr.Org.Chem.,2008,12,1116)，尤其在制药工业中具有广泛的应用。而且，它们也是许多天然产物和生物活性药物结构的母核，例如：氯喹、骆驼宁碱、喜树碱。经过药物学家的不断研究，大量的喹啉类衍生物被合成出来，而且它们具有广泛的生物活性，例如：抗疟疾、抗菌、抗炎症、抗肿瘤、抗糖尿病、抗哮喘、抗高血压、抗阿尔兹海默尔症、抗血小板聚集、抗HIV等活性(Kumar,S.；Bawa,S.；Gupta,H.Mini-Rev.Med.Chem.,2009,9,1648)。

吡喃并喹啉是一种生物碱的骨架，它存在于芸香科植物中，该类化合物由于具有广泛的药理和生物活性而引起了人们的关注((a)Mabire,D.；Coupa,S.；Adelinet,A.；Simonnet,Y.；Venet,M.；Wouters,R.；Lesage,A.S.J.；Beijsterveldt,L.V.；Bischoff,F.J.Med.Chem.,2005,48,2134.(b)Michael,J.P.Nat.Prod.Rep.,2002,19,742.(c)Michael,J.P.Nat.Prod.Rep.,2003,20,476.(d)Michael,J.P.Nat.Prod.Rep.,2004,21,650.(e)Michael,J.P.Nat.Prod.Rep.,2005,22,627.)。吡喃并喹啉类化合物具有抗菌、抗血小板聚集、抗炎、抗过敏、抗组胺等活性((a)Nahas,N.M.；Abdel-Hafez,A.A.Heterocycl.Commun.,2005,11,263.(b)Chen,I.S.；Tsai,I.W.；Teng,C.M.；Chen,J.J.；Chang,Y.L.；Ko,F.N.；Lu,M.C.；Pezzuto,J.M.Phytochemistry,1997,46,525.(c)Amin,K.M.Egypt.J.Pharm.Sci.,1994,34,741.(d)Magesh,C.J.；Makesh,S.V.；Perumal.P.T.Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,14,2035.(e)Yamada,N.；Kadowaki,S.；Takahashi,K.；Umezu,K.Biochem.Pharmacol.,1992,44,1211.(f)Faber,K.；Stueckler,H.；Kappe,T.J.Heterocycl.Chem.,1984,21,1177.(g)Johnson,J.V.；Rauckmann,B.S.；Baccanari,D.P.；Roth.B.J.Med.Chem.,1989,32,1942.)。基于吡喃并喹啉具有重要的生物活性，这类化合物的合成方法引起了人们的兴趣，Singh等报道了钯催化下2-氯喹啉-3-甲醛与炔烃的偶联环化合成法(Chandra,A.；Singh,B.；Khanna,R.S.；Singh,R.M.J.Org.Chem.,2009,74,5664.)。Verma等报道了碘催化的2-炔基-3-喹啉甲醛与醇的环化及钯催化下的偶联反应合成了一系列吡喃并[4,3-b]喹啉衍生物(Aggarwal,T.；Imam,M.；Kaushik,N.K.；Chauhan,V.S.；Verma,A.K.ACS Comb.Sci.,2011,13,530)。2007年Liu等报道了1-乙酰基-N-芳基环戊甲酰胺在硫酸催化下的环化/开环/环化串联反应合成了一系列吡喃并[2,3-b]喹啉衍生物(Zhang,Q.；Zhang,Z.；Yan,Z.；Liu,Q.；Wang,Y.Org.Lett.,2007,9,3651.)。但是，这些合成方法有的需要使用贵金属作为催化剂，有的合成原料不易得到。如何使用一些易得的原料，通过一些简单的方法合成一些结构新颖的吡喃并喹啉衍生物具有十分重要的意义。