[发明专利]一种卡博替尼的制备方法

权利要求书

1.一种卡博替尼的制备方法，其特征是，包括如下步骤：

1)将丙二酸二乙酯的有机溶液加入4-氟苯胺的有机溶液中，并加热回流直到反应完成；反应液冷却到室温，将正己烷加入反应液中，过滤，滤渣用水洗，剩余物重结晶得3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯；本步骤中：丙二酸二乙酯的有机溶液和4-氟苯胺的有机溶液中有机溶剂为甲苯、二甲苯，或甲苯和二甲苯的混合物；4-氟苯胺与丙二酸二乙酯的摩尔比为1∶1.1～1.2；

2)将碱的水溶液加入3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯的有机溶液中，反应液在0-20℃下搅拌直到反应结束；反应液中有机溶剂旋干并萃取，然后用盐酸溶液调节水相的pH值到7，萃取，有机层合并干燥后旋干得3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸；本步骤中：碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯的有机溶液中有机溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺；

3)将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉和碱加入有机溶剂中，形成混合液；将4-氨基苯酚的有机溶液加入上述混合液中，在90-110℃下反应，反应完成后冷却到室温，反应液倒入冰水中，加入乙酸乙酯，搅拌后过滤，减压烘干得4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺；本步骤中：有机溶剂为N，N-二甲基乙酰胺、二苯醚、氯苯、二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺；碱为叔丁醇钾、甲醇钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾；

4)将3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺溶于有机溶剂，在20-40℃下搅拌过夜，然后将反应混合液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并搅拌；用二氯甲烷萃取，将有机层合并旋干，制得N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)丙二酰胺；本步骤中：有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或N，N-二甲基乙酰胺；

5)将N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)丙二酰胺和碳酸钾加入有机溶剂和1,2-二溴乙烷的混合液中，在35-45℃下搅拌直到反应完成，过滤旋干，粗品过洗脱柱得固体N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺，即卡博替尼；本步骤中：有机溶剂为N-甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，有机溶剂为二甲苯；4-氟苯胺与丙二酸二乙酯的摩尔比为1∶1.2。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，碱为氢氧化钠；有机溶剂为甲醇。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，有机溶剂为N，N-二甲基乙酰胺；碱为叔丁醇钾。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中，有机溶剂为二氯甲烷。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤5)中，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。