[发明专利]一种卡博替尼的制备方法

说明书

本发明公开了一种卡博替尼的制备方法，以丙二酸二乙酯、4‑氟苯胺、4‑氯‑6,7‑二甲氧基喹啉、4‑氨基苯酚和1,2‑二溴乙烷等为原料，经过五步反应得到目的产物卡博替尼。本发明操作简便、环境友好，综合收率为50％以上，较现有20％的收率，具有显著的提升，大幅降低了现有药物生产成本，适合工业化规模生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种卡博替尼的制备方法。

背景技术

卡博替尼由Exelixis公司研发，于2012年11月29日获美国食品药品管理局(FDA)批准用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)的治疗。甲状腺髓样癌(MTC)是一种罕见性、难治性、缓慢进展性疾病。卡博替尼是一种口服药物，通过靶向抑制MET、VEGFR2及RET信号通路而发挥抗肿瘤作用，它能够杀死肿瘤细胞，减少转移并抑制血管生成。

卡博替尼，分子式为C₂₈H₂₄FN₃O₅，分子量为501.51,中文名称:N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺,英文名称为N-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy)phenyl)-N’-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide。

如后续对比实施例所述，现有的合成工艺，四步反应的总收率仅有20％，第二步用到价格昂贵的1,1-环丙基二羧酸作为起始原料；第四步用到高压釜并在165℃下搅拌，反应危险而且操作复杂。整体上看现有合成工艺收率低，经济效益和环境影响都不佳。

发明内容

针对现有技术的上述不足，根据本发明的实施例，希望提供一种操作简便、收率高、环境友好、生产成本低，适合工业化规模生产的卡博替尼的制备方法。

根据实施例，如以下合成路线所示，本发明提供的一种卡博替尼的制备方法，包括如下步骤：

第一步：3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯的合成。

将丙二酸二乙酯的有机溶液加入4-氟苯胺的有机溶液中，并加热回流直到反应完成。反应液冷却到室温，将正己烷加入反应液中，过滤，滤渣用水洗，剩余物重结晶得3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯。

本步骤中，丙二酸二乙酯的有机溶液和4-氟苯胺的有机溶液中有机溶剂为甲苯、二甲苯或上述溶剂的任意组合，优选的溶剂是二甲苯。

第二步：3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸的合成。

将碱的水溶液加入3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯的有机溶液中，搅拌直到反应结束。将反应液中有机溶剂旋干并萃取，然后用盐酸溶液调节水相的pH值到7，萃取，将有机层合并干燥后旋干，制得3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸。

本步骤中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，优选氢氧化钠。3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯的有机溶液中有机溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺，优选甲醇。

第三步：4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺的合成。

将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉和碱加入有机溶剂中，形成混合液。将4-氨基苯酚的有机溶液加入上述混合液中，加热直到反应完成后冷却到室温，将反应液倒入冰水中，加入乙酸乙酯，搅拌后过滤，减压烘干得4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺。

本步骤中，所述有机溶剂和4-氨基苯酚的有机溶液中的有机溶剂为N，N-二甲基乙酰胺、二苯醚、氯苯、二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺，优选N，N-二甲基乙酰胺。碱为叔丁醇钾、甲醇钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，优选叔丁醇钾。