[发明专利]一种噻吩并[3，2‑d]嘧啶类EGFR/ErbB2双靶点抑制剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及一种噻吩并[3,2-d]嘧啶类EGFR/ErbB2双靶点抑制剂及其制备方法。本发明提供的噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物对EGFR和ErbB2蛋白酪氨酸激酶均具有明显的抑制作用，可作为抗肿瘤药物或先导化合物。

背景技术

癌症是严重威胁人类生命健康的最主要疾病之一，攻克癌症一直是举世瞩目的研究课题。半个多世纪以来，癌症化疗取得了长足的发展，其中细胞毒性类药物对一些类型的肿瘤表现出良好疗效，而且在当前和今后相当长的一段时期内传统细胞毒性药物仍将是癌症化疗药物的主体。然而，细胞毒性药物存在着毒副作用大、选择性差、易产生耐药性等主要缺陷致使其对大多数类型肿瘤的疗效尚难令人满意。因此，临床上迫切需要寻找高效、低毒、特异性好的抗肿瘤药物。

随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致细胞无限增生，随之带来抗肿瘤药物研发理念的重大转变，正从传统细胞毒性类药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，特别是靶向药物能针对正常细胞与肿瘤细胞之间的差异，达到选择性强、高效低毒的治疗效果，从而克服传统细胞毒性药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，使恶性肿瘤进入“靶向治疗”新时代。近年来，以蛋白酪氨酸激酶(Protein Tyrosine Kinases,PTKs)为靶点进行药物研发已成为国际抗肿瘤药物研究的热点，其中，表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)家族是一类主要的蛋白酪氨酸激酶，包括EGFR(ErbB1)、ErbB2、ErbB3、ErbB4等四个成员，其胞内区有ATP结合位点，EGFR类抑制剂可以竞争性与ATP结合位点相结合，从而抑制EGFR的磷酸化过程，阻断下游信号的传导，进而抑制肿瘤细胞的生长、分化和转移。EGFR作为抗肿瘤靶点的生化过程正在被逐步阐明，其晶体结构和活性部位也已经比较清楚，以此为靶点的吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)和拉帕替尼(Lapatinib)等芳胺基喹唑啉类药物已经应用于临床，EGFR类抑制剂的研究方兴未艾。

肿瘤发生的原因和机制非常复杂，往往涉及多种蛋白结构和功能的变化，试图通过单靶点药物阻断某个受体来阻断肿瘤细胞信号转导并不全面，疗效往往也不够乐观，有可能引起耐药性。因此，研发多靶点抗肿瘤药物是解决“靶向治疗”诸多问题的一条有效途径。多靶点药物能同时作用于某一疾病相关病原体的多个分子靶点，与现在临床上常用的细胞毒性药物相比，多靶点药物具有高效、低毒、特异性高且不易产生耐药性等优点。随着肿瘤发生机制的逐步揭示，“多靶向”将为肿瘤治疗开辟一片新的天地。

发明内容

本发明提供一种噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途，所述化合物对EGFR和/或ErbB2蛋白酪氨酸激酶具有抑制活性。

本发明的技术方案如下：

一种通式(1)所示的化合物及其药学上可接受的盐：

其中，

R¹选自C_1-6烷基、芳基、C_1-6烷基芳基；

R²相同或不同，选自H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、硝基、氨基，或者两个相邻的R²与所连接的碳一起形成3-8元环，

n为0到5的整数。

根据本发明，所述烷基指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，优选烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基。

根据本发明，所述烯基指具有2-6个碳原子的直链或支链烯基，优选烯基的实例为乙烯基、丙烯基或异丙烯基。

根据本发明，所述炔基指具有2-6个碳原子的直链或支链炔基，优选炔基的实例为乙炔基、丙炔基、丁炔基。

根据本发明，所述烷氧基指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基。

根据本发明，所述卤素为氟、氯、溴、碘，优选为氟、氯、溴。

根据本发明，所述芳基指具有6-20个(优选6-14个)碳原子的单环或多环芳族基团，代表性的芳基选自：苯基、萘基、蒽基等。