[发明专利]一种Teixobactin类似物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种Teixobactin类似物的制备方法，其包括以下步骤：

1)在具有氨基的基团或肼基团的固相合成树脂上依次偶联9个氨基酸，得到直链肽AA₁-AA₂-……-AA₈-AA₉-固相合成树脂；其中，AA₈选自苏氨酸；

2)AA₈的侧链上缩合偶联2个氨基酸，得到前体AA₁-AA₂-……-AA₈(OCOAA₁₁-AA₁₀)-AA₉-固相合成树脂；

3)裂解固相合成树脂，并将AA₁₀与AA₉进行缩合偶联，获得环合产物；

4)脱除环合产物上的侧链保护基；

氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸、精氨酸、组氨酸、酪氨酸、胱氨酸、赖氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、别异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、N-Me-Phe、N-Me_2-Phe；

所述Teixobactin类似物，其结构如式1b-1h所示：

其中，步骤3)的环化条件为在待环合物中加入无水DMF、吡啶和醋酸铜，共同反应至反应完全。

2.根据权利要求1所述的Teixobactin类似物的制备方法，步骤1)中的偶联包括以下步骤：

步骤A)脱除N末端氨基酸或固相合成树脂上的N基保护基；

步骤B)缩合偶联氨基酸形成酰胺键；

步骤C)检测反应是否完全。

3.根据权利要求2所述的Teixobactin类似物的制备方法，步骤2)中AA₁₁的羧基与AA₈的侧链羟基形成酯键。

4.根据权利要求3所述的Teixobactin类似物的制备方法，形成酯键的缩合剂选自DCC、DIC、HATU、HBTU、HOAt、HOBt、PyBOP、BTC中的一种或多种组合。

5.根据权利要求1所述的Teixobactin类似物的制备方法，其中，步骤3)环化反应中AA₁₀的氨基与AA₉的羧基进行环化偶联形成酰胺键。

6.根据权利要求1所述的Teixobactin类似物的制备方法，其中，步骤1)和2)中氨基酸缩合偶联形成酰胺键所用的偶联活化剂独立地选自HATU、DCC、DIC、HBTU、HOAt、HOBt、PyBOP、BTC中的一种或多种组合。

7.根据权利要求1-6任一项所述的Teixobactin类似物的制备方法，氨基酸为L构型或D构型。

8.根据权利要求1-6任一项所述的Teixobactin类似物的制备方法，其中，步骤1)中AA₁缩合至直链肽后不脱除N基保护基。

9.根据权利要求8所述的Teixobactin类似物的制备方法，其中，AA₁选自D-N-Me-Phe,或D-N-Me₂-Phe。

10.根据权利要求9所述的Teixobactin类似物的制备方法，其中，步骤1)中AA₁偶联的方法为缩合偶联Fmoc-D-N-Me-Phe-OH，随后脱掉Fmoc，所得产物在CH₃CN/H₂O中溶胀后，加入NaBH₃CN溶液，随后加入甲醛溶液，反应液的pH调至5-7，至反应完全；或

AA₁偶联的方法为缩合偶联Boc-D-N-Me-Phe-OH，不脱除Boc保护直接进入步骤2)。

11.根据权利要求10所述的Teixobactin类似物的制备方法，其中，CH₃CN和H₂O的比例为3:1。