[发明专利]一种Teixobactin类似物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种Teixobactin类似物及其制备方法和应用，制备方法包括以下步骤：1)在具有氨基的基团或肼基团的固相合成树脂上依次偶联6‑12个氨基酸，得到直链肽AA₁‑AA₂‑……‑AA_n‑1‑AA_n‑固相合成树脂；其中，AA_n‑1选自侧链具有羟基的氨基酸；2)AA_n‑1的侧链上缩合偶联2个氨基酸，得到前体AA₁‑AA₂‑……‑AA_n‑1(OCOAA_i‑AA_ii)‑AA_n‑固相合成树脂；3)裂解固相合成树脂，并将AA_ii与AA_n进行缩合偶联，获得环合产物。本发明的制备方法能够以简单廉价的氨基酸为原料，简单、快速的制备该类化合物。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及TEIXOBACTIN类似物及其制备方法和应用。

背景技术

Teixobactin是2015年美国科学家通过iChip技术发现的一种新型抗菌化合物。该化合物杀死小鼠机体中某些细菌的速度与现存抗生素的速度相当，而且无毒副作用，安全有效。最关键的是，Teixobactin主要通过破坏细菌的细胞壁来消灭细菌，不会诱发细菌耐药性的产生。然而，通过iChip技术分离、筛选Teixobactin需要相当长的时间，工艺复杂，迅速开展其相关药效学的评估具有很大的困难。因此发展一种高效、简单、快速合成Teixobactin类似物的方法，得到一系列具有优良生物活性的Teixobactin结构类似物是本发明要解决的技术问题。

在现有技术1中，Teixobactin是由Kim Lewis研究组通过iChip技术对未培养的土壤细菌进行原位培养，分离得到的。然而，采用天然产物的分离技术，其工艺复杂，需要耗费较长的时间，并且不适合快速地开发相关的衍生物并考察其药效学活性。

在现有技术2中，李学臣等将在固相上合成的线性六肽与环五肽，通过Ser/Thr连接，得到Teixobactin。但该方法涉及液相合成方式，因此合成步骤较多，涉及多种保护基的脱保护。

在现有技术3中，Richard J.Payne等以HMPB-NovaPEG树脂为固相载体，选择碳端的D-Thr和氮端的Ala作为环化位点，先合成FmocSer(tBu)-D-Thr(OH)-Resin,然后在树枝上进行Alloc-Ile-OH与D-Thr的酯化，随后在Ser的氮端进行侧链延伸，然后在Ile的氮端依次连接L-allo-End、Ala，最后将线性肽从树脂上切割下来，进行液相关环，最终脱保护，得到Teixobactin。

在现有技术4中，Fernando Albericio等以2-Cl-Trt树脂为固相载体，将Teixobactin中的非天然氨基酸L-allo-End用L-Arg替代，选择碳端的Ala和氮段的Arg作为环化位点，先合成线性四肽FmocIle-Ser(tBu)-D-Thr(OH)-Ala-Resin，然后在树枝上进行Alloc-Ile-OH与D-Thr的酯化，酯化后脱掉Ile的Alloc保护基将Alloc-Arg(Pbf)-OH与Ile连接，随后脱掉侧链Ile的Fmoc保护基对其进行延伸，最后将线性肽从树脂上切割下来，进行液相关环，最终脱保护，得到Teixobactin的几个类似物。

在现有技术5中，Ishwar Singh等以2-Cl-Trt树脂为固相载体，将Teixobactin中非天然氨基酸L-allo-End用L-Arg替代，选择碳端的Ala和氮段的Arg作为环化位点，先将Teixobactin中成环的四个氨基酸连接在树脂上得到TrtArg(Pbf)-Ile-O-D-Thr(NH₂)-Ala-Resin，然后在D-Thr的氮端进行侧链延伸，最后将线性肽从树脂上切割下来，进行液相关环，最终脱保护，得到Teixobactin的两个类似物。