[发明专利]一种马来酸茚达特罗的制备方法

说明书

本发明属于药物合成领域，具体而言涉及一种马来酸茚达特罗的制备方法。该制备方法步骤简短、操作简单、安全环保，无需碱溶液的加入，加热反应即可得到步骤1)耦合的产物，且产生的区域异构体和二聚体等副产物少，收率较高，达到93％，HPLC纯度大于97.8％，后处理简单、有利于实现工业化生产，最终得到光学纯度较高的马来酸茚达特罗。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体而言涉及一种马来酸茚达特罗的制备方法。

背景技术

马来酸茚达特罗(Indacaterol Maleate)是一种新型的长效β2-肾上腺素受体激动剂(LABA)，吸入后在肺内局部发挥支气管扩张剂的作用并增加对心脏部位β2-肾上腺素受体的选择性。该产品是由瑞士诺华公司开发的一种支气管扩张药物，于2011年7月1日获美国FDA批准上市，商品名为Arcapta，适用于患有慢性阻塞性肺疾病(COPD)的成人患者。作为全新一代LABA，该药具有每日一次、5分钟内快速起效的显著优点，适用于具有气流阻塞的COPD成年患者稳定期的维持治疗。

马来酸茚达特罗的化学名称是5-[(R)-2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-喹啉-2(1H)-酮马来酸盐，其结构式如式I所示：

现有技术中公开了多种茚达特罗的合成方法。如WO200476422、WO2005123684、US6878721、US2011118469等报道的方法中，均以化合物(R)-5-环氧乙烷基-8-苄氧基-喹啉-2(1H)-酮与5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺缩合得到中间体(路线1)，再经过脱苄成盐制得马来酸茚达特罗。上述合成方法会生成较多的二取代物和位置异构体杂质，约占20％。

WO2013132514报道了如路线2所示的合成方法，步骤1在有机溶剂(DMSO)和碱(三乙胺、K₂CO₃、NaI等)存在的条件下发生耦合反应，其中当采用三乙胺和NaI混合碱时，产率为76％；当采用K₂CO₃和NaI混合碱时，产率为82％；当碱选择为NaI时，产率为84％。

发明内容

本申请一方面提供了一种式II化合物或其酸加成盐的制备方法，包括：

在醇和/或醚溶剂的存在下，式IIB化合物或其酸加成盐和式IIA化合物反应，得到式II化合物或其酸加成盐，其中反应温度为60℃～130℃。

其中，R为H或羟基保护基，羟基保护基的实例包括但不限于为硅基、烷基、芳基、烷氧基、链烯基、芳烷基、卤代烷基和苄基；在一些实施方案中，R为苄基。

X为离去基团，包括但不限于甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、溴、氯和碘；在一些实施方案中，X为溴。

醇溶剂包括C_1-6烷基醇，包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇中的一种或几种的混合物，在一些实施方案中，所述的醇为正丁醇；所述的醚溶剂包括但不限于二甲醚、二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或几种的混合物。

在一些实施方案中，反应温度为80℃～110℃，在一些实施方案中，反应温度为90℃～115℃，在一些实施方案中，反应温度为100℃～110℃。

本申请第二方面，提供了一种茚达特罗(式IV化合物)或其盐的制备方法，包括以下步骤：