[发明专利]一种1;1-二氟四氢萘化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种1,1‑二氟四氢萘化合物的制备方法，包括：将式Ⅱ结构的烯丙基苯甲醛、苯硼酸、一溴二氟醋酸酯、钯催化剂、碱及第一溶剂加入混合，形成第一反应体系，反应完成后经后处理得到6‑二氟烷基酮；将6‑二氟烷基酮溶于甲醇中，加入LiOH水溶液搅拌，酸化萃取浓缩得到的水解产物溶于第二溶剂中，加入银催化剂、硫代硫酸钠形成第二反应体系，反应完成后经后处理得到1,1‑二氟四氢萘化合物。本发明将1,n‑氢原子转移自由基加成策略用于烯烃的远程芳基二氟烷基化，简单高效的制备了6‑二氟烷基酮类化合物并将其用于目标化合物的合成中，制备方法新颖，产率优良，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种1,1-二氟四氢萘化合物的制备方法。

背景技术

二氟亚甲基(-CF₂)常常被用于药物以及生物活性分子的设计中，一方面，二氟亚甲基具有很好的代谢稳定性，常常被作氧原子、羰基和亚甲基的生物电子等排体；另一方面，在官能化的二氟甲基中，二氟亚甲基的吸电子效应还会影响到相邻官能团R的电子性质、化学性质以及反应活性。因此，含有二氟亚甲基片段的化合物在生物医药、农药、材料等领域都有着十分广泛的应用。将二氟亚甲基引入到有机化合物中，已成为一种提高化合物药物性能的可选途径。

近年来，由于利用过渡金属催化或参与的二氟烷基化反应受到化学家们的青睐，该类反应有着反应条件温和、反应适用性、官能团兼容性及选择性好等优点。过渡金属催化芳基硼酸或者有机含卤化合物与二氟烷基化试剂的偶联得到了广泛报道。通过过渡金属催化有机化合物C-H键活化直接二氟烷基化反应也受到了广泛关注。烯烃的芳基二氟烷基化反应因为能够同时引入芳基和二氟甲烷基两个高度合成有用的官能团成为了合成二氟烷基化合物的最为有效的方法之一。

四氢萘类化合物是一类重要的有机化工原料，广泛应用于农药、医药、助剂、染料等众多领域。四氢萘类化合物有着重要的药用价值，常用于抗炎类、抗风湿类、抗糖尿类等药物中间体的合成。同时以四氢萘为原料，通过脱氢可以进一步合成稠环芳香化合物及甾族类化合物。鉴于四氢萘类化合物的优良药用价值，发展简单、高效的1,1-二氟四氢萘化合物的合成路线，开发新的药物分子迫在眉睫。

发明内容

本发明提供了一种1,1-二氟四氢萘化合物的制备方法，首先实现了钯催化烯丙基苯甲醛的远程芳基二氟烷基化反应，将1,n-氢原子转移自由基加成策略用于烯烃的远程芳基二氟烷基化，再将所得的6-二氟烷基酮水解，通过酸化生成的5-芳基-2,2-二氟戊酸在银催化下实现脱羰环化形成二氟四氢萘化合物。

一种1,1-二氟四氢萘化合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将式Ⅱ结构的烯丙基苯甲醛、苯硼酸、一溴二氟醋酸酯、钯催化剂、碱及第一溶剂加入混合，形成第一反应体系，反应完成后经后处理得到式Ⅰ结构的6-二氟烷基酮；

其中，式Ⅱ中，R为氢原子、氯原子、甲基、甲氧基中的一种，式Ⅰ中R与式Ⅱ中R具有相同含义；

(2)将式Ⅰ结构的6-二氟烷基酮溶于甲醇中，加入LiOH水溶液搅拌，酸化萃取浓缩得到的水解产物溶于第二溶剂中，加入银催化剂、硫代硫酸钠形成第二反应体系，反应完成后经后处理得到式Ⅲ结构的1,1-二氟四氢萘化合物；

其中，式Ⅲ中R与式Ⅰ中R具有相同含义。

步骤(1)为式Ⅰ结构的6-二氟烷基酮的制备方法。步骤(1)涉及的主要第一反应的具体合成路线如下所示：

从式Ⅱ结构的烯丙基苯甲醛出发，完成一溴二氟甲基化合物、烯丙基苯甲醛与硼酸的三组分反应，该制备方法简单、有效地实现了式Ⅰ结构的6-二氟烷基酮的合成。

步骤(1)中，涉及的主要第一反应最优条件为：