[发明专利]一种一步法制备盐酸厄罗替尼的方法

说明书

本发明公开了一种一步法制备盐酸厄罗替尼的方法，该方法以6,7‑二(2‑甲氧基乙氧基)‑喹唑啉‑4(3H)‑酮为起始原料，与氯代试剂进行氯代反应后经简单的活性炭吸附后再与3‑氨基苯乙炔进行缩合反应，进行缩合反应时，直接利用反应中产生的氯化氢与厄罗替尼进行反应一次性得到盐酸盐产品盐酸厄罗替尼。该制备方法工艺过程简单，操作简便易行，生产成本低，整条路线收率高，副产物少，产品纯度高，反应稳定可控，后处理简单，能实现工业化连续生产。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种一步法制备盐酸厄罗替尼的方法。

背景技术

盐酸厄罗替尼(Erlotinib Hydrochloride)，由Genetech、OSI、Roche三家公司共同开发，由Roche(罗氏公司)生产，是用于治疗对至少一种化疗方案失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的创新药物。于2004年11月获得美国FDA批准，并于2005年9月获欧盟批准上市，已于2006年4月在中国上市。FDA2005年也批准了厄罗替尼与吉西他滨联合用于晚期胰腺癌的治疗，成为近10年来首个被批准的晚期胰腺癌治疗药物。

盐酸厄罗替尼为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TK)。其通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部分，抑制磷酸化反应，从而阻滞向下游增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖或配体外依赖的HER-1/EG-FR的活性，达到抑制癌细胞增殖作用

盐酸厄罗替尼的合成主要是通过4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与间氨基苯乙炔反应得到的。

美国专利US5747498公开了盐酸厄罗替尼的合成中，作为中间体的6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮，并公开了由该中间体制备盐酸厄罗替尼的合成方法。目前，盐酸厄罗替尼的合成路线主要采用上述两篇专利中所报道方法，其通用合成路线如下：

上述路线以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为原料，先和溴乙基甲醚反应，然后硝化，还原硝基为氨基，环化，氯代，缚酸剂存在下和3-乙炔基苯胺反应得到厄罗替尼，酸化后得到盐酸厄罗替尼。

专利CN101463013A，报道了另一种合成路线：

以上两种路线均通过4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与间氨基苯乙炔反应得到厄罗替尼，然后进行酸化得到盐酸厄罗替尼。在生产过程中，通常是4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与间氨基苯乙炔进行缩合反应后，对厄罗替尼进行萃取和结晶等纯化过程，所得厄罗替尼再与盐酸反应成为盐酸盐产品盐酸厄罗替尼。此工艺过程复杂，成本上升。经过了多次纯化，收率下降。进行缩合反应时，杂质含量较大，对后续的纯化带来压力。

发明内容

为克服背景技术的不足，本发明的目的是提供一种一步法制备盐酸厄罗替尼的方法，该制备方法工艺过程简单、操作简便易行、生产成本低，适宜于大规模工业化生产。

一种一步法制备盐酸厄罗替尼的方法，具体包括以下步骤：

(1)以6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮为起始原料，与氯代试剂进行氯代反应后得反应液Ⅰ；

(2)将反应液Ⅰ倒入冰水中，将有机相分离后减压蒸除，向蒸馏残液中加入溶剂，搅拌升温至固体溶清，加入活性炭，搅拌、过滤后得滤液Ⅱ；

(3)在滤液Ⅱ中加入3-氨基苯乙炔，缩合反应后得反应液Ⅲ；

(4)反应液Ⅲ经降温、搅拌、离心、干燥后即得盐酸厄罗替尼。

上述制备路线中，各步骤的具体工艺条件如下：

(一)步骤(1)中：