[发明专利]抗结核候选药物PA-824的制备方法

说明书

本发明涉及一种抗结核候选药物PA‑824的合成方法。该方法通过四步反应实现PA‑824的合成，包括亲核开环氧反应、氧烷基化反应、脱酯基保护和过渡金属催化的碳氢键活化烷氧化反应。整个制备过程所需原料廉价易得，避免使用易爆炸原料2,4‑二硝基咪唑，操作简单容易控制，纯化方便，易于规模化生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种硝基咪唑吡喃类化合物PA-824的合成，该化合物为抗结核候选药物。

背景技术

PA-824是一种硝基咪唑吡喃类化合物，对敏感和耐药结核杆菌均有效，可以杀死处于潜伏期的结核杆菌，并且与一线的抗结核药物无交叉耐药现象。2002年，全球抗结核联盟(TB联盟)和美国国立过敏和传染病研究所达成协议，将PA-824作为新型抗结核药物研究，目前已完成Ⅱ期临床(结果尚未公布)，同时作为活性成分与莫西沙星、吡嗪酰胺组成新的复方制剂-PaMZ，目前也处于Ⅱ期临床。

PA-824，淡黄色结晶性粉末，分子式为：C₁₃H₁₂N₃O₅F₃，分子量为：359.26。1997年，Pathogenesis公司发明了PA-824的第一条合成路线，合成线路采用了硅保护基以及大量的四丁基氟化铵等试剂，价格高昂。2007年，Orita研究组对第一条路线的第一步反应进行改进，选用无溶剂反应，收率显著提高，但硅保护基的使用导致合成成本较高和去保护基成环反应比较困难。2009年Palmer研究组报道了一条副产物较多的合成线路，使用极少。2010年Sorensen研究组以2-氯-4-硝基咪唑为原料的五步合成路线，路线的整体收率不高。2010年上海阳帆公司报道了以2,4-二硝基咪唑(该化合物需通过3步反应制备)为原料的合成线路，以及2014年专利“抗结核候选药物PA-824的合成方法”(申请号201410372448.6)公开的合成方法，虽然合成路线的收率得到显著提高，但仍需要使用易爆炸原料2,4-二硝基咪唑，不利于规模化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种硝基咪唑吡喃类抗结核候选药物PA-824的合成方法，对现有的PA-824的合成方法进行改进，避免使用易爆炸原料2,4-二硝基咪唑，开发出一条简单易行、操作简单、反应步骤少、易于规模化制备的新方法，通过四步反应实现PA-824的合成。

本发明的实现过程如下：

一种硝基咪唑吡喃类抗结核候选药物PA-824的合成方法，包括如下步骤：

(1)4-硝基咪唑与(S)-(+)-缩水甘油丁酸酯进行亲核开环反应得到化合物1；

(2)化合物1与4-三氟甲氧基溴苄反应，得到化合物2；

(3)化合物2脱酯保护基得到化合物3；

(4)化合物3在过渡金属的催化下进行分子内碳氢键活化烷氧化反应，得到PA-824。

上述步骤(1)中，氮气保护下，在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，4-硝基咪唑和(S)-(+)-缩水甘油丁酸酯进行亲核开环反应得到化合物1，反应温度为60～80℃，反应时间为48～96h，4-硝基咪唑与(S)-(+)-缩水甘油丁酸酯用量的摩尔比为1∶(1～2)。

上述步骤(2)中，氮气保护下，在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中加入化合物1和4-三氟甲氧基溴苄，然后在-10～0℃条件下加入氢化钠NaH，加完后升温至20～25℃，反应3h得到化合物2，化合物1与4-三氟甲氧基溴苄、NaH用量的摩尔比为1∶(1～2)∶1。

上述步骤(3)中，化合物2在碳酸钾的作用下进行酯水解反应得到化合物3，反应溶剂为甲醇，反应温度为20～25℃，反应时间为2h，化合物2与碳酸钾的摩尔比为1∶(2～4)。