[发明专利]一种用于成纤维细胞生长因子受体的抑制剂及其用途

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及式(I)所示的成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)不可逆抑制剂，其药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型物和互变异构体，本发明还涉及这些化合物药物制剂、药物组合物及其应用，其中，环A、E、Y、P、R3、warhead如所权利要求所定义。本发明所涉及化合物对成纤维细胞生长因子受体4具有高效的和高选择性的抑制作用，可以应用于成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)过表达介导的相关疾病治疗，尤其是在癌症疾病方面的治疗。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)不可逆抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型物和互变异构体及其应用。本发明所涉及化合物对成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)具有高效的和高选择性的抑制作用，可以应用于成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)过表达介导的相关疾病治疗，尤其是在癌症疾病方面的应用。

背景技术

酪氨酸激酶受体在肿瘤细胞的增殖、肿瘤血管的生成、肿瘤细胞的迁移以及浸润方面发挥着重要的作用，目前已经相继有100多个酪氨酸激酶抑制剂药物上市或进入临床试验阶段。这些小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)多以可逆性抑制的方式来发挥作用，由此带来了一些缺点：①选择性不够好，②药效不够强烈和持久，③易引发耐药性。因此，促使科学家将研究方向集中在不可逆的TKI的开发上。

不可逆性TKI通常以可逆性TKI的骨架结构为原型，在合适的位置连接上亲电的功能团，该亲电的功能团可以与ATP结合域附近的半胱氨酸残基(富电子的亲核结构)发生亲电反应形成共价键。与可逆性TKI相比，不可逆性TKI具有诸多独特的优势：①不可逆性TKI以永久性灭活的方式来发挥作用，这种酶活性的方式使得其作用更为强烈而持久，即使药物分子从循环系统中被完全清除掉，其药效也仍能维持。②因为其和ATP与激酶的结合并不存在竞争性，也使得激酶突变的可能性降低而减轻或规避了耐药性的产生。③不可逆性TKI的选择性非常高，因其分子结构上的亲电功能团可以选择性地与半胱氨酸残基上的巯基反应。基于以上特点，因此开发不可逆的TKI正逐渐成为研发的热点方向。

成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)是属于酪氨酸激酶受体家族中的重要一员，FGFR包含4个成员，即FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3和FGFR-4。它们多为单链的糖蛋白分子，分子质量在110～150kd，结构分为胞外区，跨膜区和胞内区组成。在正常生理条件下，FGFR与其配体成纤维细胞生长因子(fibroblast growthfactor,FGF)作用，FGFR发生二聚体话以及自身的磷酸化，激活下游的信号通路，如JAK/STAT通路、磷脂酶C通路、磷酸酰肌醇-3-激酶PI3K以及MAPK信号通路，以上信号通路在肿瘤生长和血管发生过程中发挥着重要的作用。当FGFR异常高表达的时候，与多种肿瘤，如肺癌、肝癌、脑胶质瘤、横纹肌肉瘤以及黑色素瘤的发生发展密切相关。

研究表明，FGFR4在多种癌症细胞中高表达，具有调节细胞增殖和抗细胞凋亡的作用，其可作为侵袭性癌症的重要靶标，当基因敲除FGFR4后，可以有效降低癌症细胞的增殖，促进癌症细胞的凋亡，因此现在对FGFR4的研究逐渐受到关注。同时，选择性作用于FGFR4可避免作用到FGFR1～3等其他几个亚型所带来的副作用，如作用到FGFR1靶点引起的异位矿化作用。

目前尚无不可逆抑制剂FGFR抑制剂药物问世，尤其是FGFR4高选择性的抑制剂上市。因此本发明公布的一系列新型高效不可逆的FGFR4选择性抑制剂，可用于多种癌症的治疗当中，如肺癌、肝癌、肾细胞癌、乳腺癌、肝癌脑胶质瘤、横纹肌肉瘤、黑色素瘤等。同时该系列化合物具有良好的成药性，临床应用前景巨大。

发明内容