[发明专利]一种高纯度的托匹司他的制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种有效的去除托匹司他水解酰胺杂质，精制后纯度可以达到99.9％，酰胺杂质含量小于0.05％的制备方法。所述制备方法为以托匹司他粗品经水分散、碱溶解、有机溶剂萃取、酸结晶、水打浆、过滤干燥等步骤制备得到高纯度的托匹司他。本发明有效地解决了托匹司他制备水解酰胺杂质高和纯度低等技术难题，且具有工艺简单、重现性好、成本低、环保节能等优点，从而具有较高的工业价值和显著的社会经济效益。本发明提供的制备方法用于制备高纯度的托匹司他。

技术领域

本发明属于医药制造领域，涉及一种高纯度的托匹司他的制备方法，具体涉及一种有效的去除托匹司他水解酰胺杂质，精制后纯度可以达到99.9％，酰胺杂质含量小于0.05％的制备方法。

背景技术

托匹司他(Topiroxostat)由日本富士制药研发，是新型的高选择性、可逆性黄嘌呤氧化酶抑制剂。托匹司他于2013年6月28日在日本批准上市用于痛风及高尿酸血症，商品名：托匹司他对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，因而其降低血尿酸的作用更强大、持久，且对心血管系统无不良影响，具有更好的安全性，临床疗效表现显著，可大幅度降低血尿酸水平，耐受性好且不良反应小，在治疗高尿酸血症及痛风上具有很大的应用前景，该品种尚未在国内上市。

结构式为：

托匹司他合成工艺路线具体如下：

中国专利CN1561340报道以下合成路线：

以异烟酸氮氧化物为起原料始，在1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉的催化下氧化生成异烟酸甲酯氮氧化物，异烟酸甲酯氮氧化物在三乙胺的催化下与三甲基硅氰烷反应得到2-氰基异烟酸甲酯，2-氰基异烟酸甲酯与水合肼缩合生成2-氰基异烟酸甲酰肼，2-氰基异烟酸甲酰肼在甲醇钠的催化下与4-氰基吡啶缩合、合环得到目标化合物托匹司他，反应式如下：

中国专利CN1826355报道了以下合称方法：首先采用4-氰基吡啶氮氧化物与异烟酸甲酰肼缩合得到3-(4-吡啶基)-5-(1-氧-4-吡啶基)-1，2，4-三唑，再将氨基保护增加其脂溶性，最后采用三甲基硅氰烷为氰化试剂进行氰化制备得到托匹司他。

R可为：苄氧基甲基、甲氧基甲基、甲氧乙氧基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、二苯基甲基、对甲氧基苄基

专利WO2014017516报道了以4-氰基吡啶氮氧化物为起始原料，首先与异烟酸酰肼缩合，得到的产物用氰化钠进行氰化，最后在磷酸的催化下合环得到托匹司他，反应式如下：

无论采用那条路线，在碱性反应反应条件下即使有微量的水存在，吡啶环上的氰基也会水解成酰胺，此杂质比较难除掉，会影响终产品的纯度，公开报道的托匹司他精制方法主要见于专利CN02819276.1中报道的方法。但是，该方法对杂质酰胺的去除效果较差，并且该方法所得产品的收率低。因此有必要寻找一种高纯度的托匹司他的制备方法。

发明内容：

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种高纯度的托匹司他的制备方法：

1)将托匹司他加入到3-6倍质量的水中，搅拌使之分散均匀；

2)将反应液降温到10-15℃；

3)向反应液中加入碱，搅拌使托匹司他完全溶解：

所用碱为无机碱，优选碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾或氢氧化钠等。

所用碱的当量为0.4-1.0倍质量当量，优选0.5-0.8倍质量当量。

4)向水溶液内加入有机溶剂萃取水相，分液，收集水相：