[发明专利]阿托伐他汀钙磷脂复合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药剂学技术领域，尤其涉及一种阿托伐他汀钙磷脂复合物及其制备方法。

背景技术

阿托伐他汀钙(Atorvastatin calcium，ATC)系一种临床广泛应用的他汀类药物，是HMG-CoA还原酶的选择性和竞争性抑制剂，通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶及胆固醇的生物合成从而降低血浆中胆固醇和血清中脂蛋白浓度，并通过增加肝脏细胞表面的低密度脂蛋白(LDL)受体以增强LDL的摄取和分解代谢，减少LDL的生成。阿托伐他汀钙市售制剂是由美国辉瑞制药公司生产销售的，剂型为普通片剂。

阿托伐他汀钙为难溶性药物，其溶解度具有典型的pH依赖性，可溶解于偏酸性水溶液中，当pH值超过4.0后其溶解度迅速下降，同时，阿托伐他汀钙对酸极不稳定，容易降解形成内酯结构进而影响药效。传统的阿托伐他汀钙剂型为普通片剂，其绝对生物利用度仅为12％，这也使得其HMG-CoA还原酶抑制剂活性的生物利用度只有30％，临床使用容易造成个体给药差异性。研究人员为了解决这一难题，也采用了其他的给药形式以便提高阿托伐他汀钙的口服生物利用度。专利CN102309462A和CN104688708A公开了一种阿托伐他汀钙的片剂及其制备方法，结果表明自制产品与市售制剂相比，二者体内生物利用度并无明显提高。专利CN105434391A公开了一种含有阿托伐他汀钙的肠溶片剂，旨在降低胃液中药物的降解，根据其结果，该制剂虽然提高了生物利用度，但不可避免存在制备工艺复杂(包括制备片芯过程、隔离衣包衣过程，粘附包衣过程、激光打孔过程和肠溶衣包衣过程等)，能耗高等缺陷。其他涉及阿托伐他汀钙口服制剂的发明均从改善药物分散性的角度出发，制备成了软胶囊(CN100450471C)，滴丸(CN1939286A)，干混悬剂(CN101637452B)，以及速崩片(CN100411612C)等，但没有相关发明涉及从药物分子水平改善阿托伐他汀钙溶解度和渗透性的报道。

发明内容

本发明提供了一种阿托伐他汀钙磷脂复合物及其制备方法，旨在从分子水平改善难溶性药物的结构特征，以达到提高渗透性，增加口服生物利用度的目的。

为了解决上述问题，本发明公开了一种阿托伐他汀钙磷脂复合物，包括阿托伐他汀钙和磷脂，二者的摩尔比为1～4︰4～1，反应物浓度为0.1mg/ml～8mg/ml。

优选的，所述磷脂选自天然大豆磷脂、天然卵磷脂或人工合成的磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷酯酰丝氨酸、磷脂酸中至少一种。

优选的，阿托伐他汀钙与磷脂的摩尔比为1～2︰2～1，反应物浓度为1mg/ml～5mg/ml。

优选的，阿托伐他汀钙与磷脂的摩尔比为1︰1，反应物浓度为5mg/ml。

优选的，复合物的油水分配系数为1～4。

本发明还公开了一种阿托伐他汀钙磷脂复合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)称取处方量的阿托伐他汀钙和磷脂，在非质子溶剂中于20℃～90℃条件下混合搅拌0.1～8小时；

(2)30℃～50℃条件下进行旋蒸至没有有机溶剂气味，之后于30℃～50℃条件下真空干燥20～24小时，去除非质子溶剂，得到阿托伐他汀钙磷脂复合物。

优选的，所述非质子溶剂选自甲醇、乙醇、二氧六环、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、丙酮中至少一种。

优选的，本发明制备方法，包括如下步骤：

(1)阿托伐他汀钙和磷脂，在非质子溶剂中于30℃～50℃条件下混合搅拌1～3小时；

(2)40℃条件下进行旋蒸至没有有机溶剂气味，之后于40℃条件下真空干燥24小时，去除非质子溶剂，得到阿托伐他汀钙磷脂复合物。

本发明具有如下有益效果：

以磷脂材料与难溶性药物制备药脂复合体系已经成为了一种提高难溶性药物生物利用度的有效方法。相关研究表明，药物和磷脂材料在非质子传递溶剂中通过范德华力、电荷迁移等作用形式可以形成稳定的复合结构，该复合物能够显著改变药物的溶解度、脂溶性、渗透性等，从而改善药物口服过程的吸收行为，组织富集特征和体内生物利用度。