[发明专利]去甲氨噻肟酸乙酯的合成方法

说明书

本发明涉及一种去甲氨噻肟酸乙酯的合成方法，属于抗生素类药物中间体的制备技术领域。本发明以乙酰乙酸乙酯、亚硝酸钠和浓硫酸为原料，以纯化水为溶剂，先进行肟化反应，然后进行卤化反应，再加入硫脲，以12‑磷钼酸铵(AMP)为催化剂，以甲醇为溶剂进行环合反应，得到去甲氨噻肟酸乙酯，本发明工艺简单，缩短了反应周期，提高了反应收率，减轻了对设备的腐蚀，催所用化剂极易与产物分离，并且可以重复利用，降低了生产成本，极大地减少了“三废”污染，具有极高的工业应用价值。

技术领域

本发明涉及一种去甲氨噻肟酸乙酯的合成方法，属于抗生素类药物中间体的制备技术领域。

背景技术

(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟亚胺基乙酸乙酯(简称去甲氨噻肟酸乙酯)是合成β-内酰胺类抗生素头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松、头孢克肟、头孢匹罗等的重要侧链中间体，该类药物具有广谱抗菌活性，并对败血症、脑膜炎、肺炎等严重感染有显著的疗效，对肾脏基本无毒，是临床应用于治疗感染性疾病的重要抗生素类药物。

目前现有技术中合成去甲氨噻肟酸乙酯的常用方法有：

①采用乙酰乙酸乙酯为原料，先肟化，再卤化，然后在常规的催化剂作用下，与硫脲环合而得，该工艺操作繁琐、分离纯化困难、产品色泽不佳、收率中等。

②采用乙酰乙酸乙酯为原料，先卤化，再肟化，然后与硫脲环合制得，采用该工艺，易发生2-位、4-位以及多卤代的竞争反应，从而使环合产物杂质明显增多、外观颜色较深，收率偏低。

③采用乙酰羰基甲酸乙酯为原料，经卤化得卤代乙酰羰基甲酸乙酯，然后与硫脲缩合成环，再经过羟胺肟化反应制得去甲氨噻肟酸乙酯，收率只有30％。由于原料乙酰羰基甲酸乙酯不易获得，总收率偏低，不利于工业化生产。

④以双乙烯酮为原料，经卤代、酯化制备4-卤代乙酰乙酸乙酯，再用亚硝酸钠和酸肟化，最后与硫脲环合制备去甲氨噻肟酸乙酯。该工艺能耗较高、单元操作多、生产周期长、后处理较麻烦。

综上所述，现有技术中都存在不足，需要研发一种新的合成方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种去甲氨噻肟酸乙酯的合成方法，其工艺简单，缩短了反应周期，提高了反应收率，减轻了对设备的腐蚀，催所用化剂极易与产物分离，并且可以重复利用，降低了生产成本，极大地减少了“三废”污染，具有极高的工业应用价值。

本发明所述的去甲氨噻肟酸乙酯的合成方法，是以乙酰乙酸乙酯、亚硝酸钠和浓硫酸为原料，以纯化水为溶剂，先进行肟化反应，然后进行卤化反应，再加入硫脲，以12-磷钼酸铵(AMP)为催化剂，以甲醇为溶剂进行环合反应，得到去甲氨噻肟酸乙酯，反应路线如下：

所述浓硫酸的质量浓度为50％。

所述乙酰乙酸乙酯、浓硫酸、亚硝酸钠和纯化水的质量比为1：0.8278：0.5833：4.8～5.2。

所述乙酰乙酸乙酯与卤化反应所用的卤素的质量比为1：1.1～1.2。

所述乙酰乙酸乙酯、硫脲、12-磷钼酸铵和甲醇的质量比为1：0.53～0.58：0.50～0.60：10.60～10.70。

对于以上限定的原料用量比，只有在上述范围内，反应的收率比较高，才可以达到本发明所述效果。

所述的去甲氨噻肟酸乙酯的合成方法，具体包括以下步骤：

(1)肟化反应：