[发明专利]一种制备依折麦布中间体的方法

说明书

本发明提供了一种制备依折麦布中间体I的方法，包括(1)在惰性溶剂中，碱存在下，将式III化合物与对氟苯乙酮反应，制得式II化合物；(2)提供六甲基二硅基氨基钠与有机溶剂的混合溶液A；(3)将式II化合物与混合溶液A反应，制得式I化合物。本发明方法在室温条件下即可完成，反应收率由现有技术中的70％提高到90％左右，同时反应物纯度得到极大提高，为实现依折麦布的工业化生产提供了条件。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体地，本发明涉及一种制备依折麦布中间体的方法及其应用，更具体地涉及一种在微反应装置中制备依折麦布中间体的方法。

背景技术

依折麦布是由先灵葆雅(Schering-Plough)公司和默克(Merck)公司合作研制开发的首个选择性胆固醇吸收抑制剂，于2002年获得美国FDA批准，成为自他汀类药物之后，首个具有完全创新作用机制的调脂药物。

依折麦布(Ezetimube)的化学名称是：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，其结构式如下：

专利号为WO9508532的申请首次公开了依折麦布的合成路线，该路线较长，部分反应收率较低，且反应中用到了较大量的Pd(PPh₃)₄做催化剂，导致反应路线成本高。

因此，本领域迫切需要研发出一种安全、高效、反应条件温和的生产依折麦布或其中间体的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备依折麦布中间体，即式I化合物的方法及其应用。

本发明第一方面，提供一种制备式I化合物的方法，包括步骤：

(1)在惰性溶剂中，碱存在下，将式III化合物与对氟苯乙酮反应，制得式II化合物；

(2)提供六甲基二硅基氨基钠与有机溶剂的混合溶液A；

(3)将式II化合物与混合溶液A反应，制得式I化合物。

在另一优选例中，所述方法还包括纯化步骤。

在另一优选例中，所述纯化步骤包括：将步骤(3)制得的式I化合物洗涤、浓缩、打浆、抽滤。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，反应温度为-5-30℃，较佳地为0-25℃，更佳地为0-20℃，最佳地为0-10℃。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述式II化合物为对映异构体混合物。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述惰性溶剂选自下组：甲苯、四氢呋喃、或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述碱为叔丁醇锂。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述对氟苯乙酮与式III化合物的摩尔比为1.0-4.0，较佳地为1.5-3.0，更佳地为2.0-2.2。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述碱与式III化合物的摩尔比为1.5-4.0，较佳地为2.5-3.5，更佳地为2.8-3.2。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，反应时间为0.5-5小时。

在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述有机溶剂选自下组：甲苯、四氢呋喃、或其组合；较佳地为四氢呋喃。

在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述六甲基二硅基氨基钠与有机溶剂的体积比为1:2-1:5，较佳地为1:2.5-1:4.5，更佳地为1:3-1:4。