[发明专利]一种奥拉帕尼固体分散体的制备方法及其产物

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种奥拉帕尼固体分散体的制备方法及其产物。

背景技术

奥拉帕尼(Olaparib)，化学名称为1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代酞嗪-1-基)甲基]-2-氟苯甲酰基]哌嗪，是一种口服聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP)抑制剂，适用于治疗BRCA突变晚期卵巢癌，其渗透性低、溶解度小、生物利用度低。

目前，常见的奥拉帕尼制备方法是将微粉化原料药加入到熔融辅料中，并通过表面活性剂来增加药物的溶解度。但是，该方法存在以下缺点：(1)微粉化原料药产生的静电较大，原料药易聚集，影响药物的溶出；(2)熔融辅料的熔点低，在存储过程中易熔化，影响药物的稳定性；(3)原料药与辅料的熔融混合物难以灌装，需要借助液体硬胶囊灌装机，但国内至今无法制备，仍需进口设备，设备成本高昂。

为了提高难溶性药物的生物利用度，除了采用上述微粉化技术以外，还可以采用固体分散技术。相比而言，采用固体分散技术制备的固体分散体中的原料药能够以无定形状态存在，显著提高了药物的溶解度，加快了药物的溶出速度。

传统的固体分散体制备方法包括熔融法、溶剂法和研磨法，但是这些方法存在工艺复杂、重现性低、有机溶剂残留等问题，工业化推广难度较大。热熔挤出法是近年来应用于药物制剂领域的一项新技术，它将原料药、辅料同时加入到挤出机中，使物料经过固体输送、熔融、熔体输送三个阶段，在强力剪切作用下获得高度混合分散的成型产品，工艺稳定，在工艺放大过程中的可控性高。

发明内容

针对上述情况，本发明旨在提供一种奥拉帕尼固体分散体的制备方法及其产物。

具体而言，本发明采用如下技术方案：

一种奥拉帕尼固体分散体的制备方法，其包括下列步骤：

1)分别将作为原料药的奥拉帕尼和作为辅料的亲水性高分子化合物过60～100目筛，将过筛后的奥拉帕尼和亲水性高分子材料混合均匀，得到原辅料混合物，其中奥拉帕尼的重量百分比为5％～30％，亲水性高分子化合物的重量百分比为70％～95％；

2)设定挤出机的挤出温度为150～250℃，达到挤出温度后，将步骤1)中得到的原辅料混合物加入到挤出机中，经过熔融、挤压，最终以条带状挤出，得到条带状挤出物；

3)将步骤2)中得到的条带状挤出物冷却至室温，粉碎后过20～80目筛，得到奥拉帕尼固体分散体。

在上述制备方法中，步骤1)中所述亲水性高分子化合物为聚维酮(PVP，聚N-乙烯基吡咯烷酮)或共聚维酮(PVP/VA，N-乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物)；优选的，所述聚维酮为聚维酮K30；优选的，所述共聚维酮为共聚维酮VA64。

在上述制备方法中，步骤2)中所述挤出机为双螺杆挤出机。

在上述制备方法中，步骤3)中所述奥拉帕尼固体分散体为颗粒状或粉末状固体，颗粒状固体可以直接分装成颗粒剂，粉末状固体可以直接分装成散剂，此外还可以将二者填充入硬胶囊壳中，进一步制成胶囊剂。

一种奥拉帕尼固体分散体，其通过上述制备方法制得。

与现有技术相比，采用上述技术方案的本发明具有下列优点：

1)本发明通过热熔挤出工艺将奥拉帕尼分散在载体材料中并制成固体分散体，能够有效地提高药物的溶出速度；将本发明的奥拉帕尼固体分散体制成胶囊后与普通奥拉帕尼胶囊进行对比试验发现：本发明的奥拉帕尼固体分散体胶囊在1％吐温80-水、水、0.1mol/L盐酸、pH＝4.5的磷酸缓冲液及pH＝6.8磷酸缓冲液中的溶出速度明显较高；

2)本发明的制备方法无需对原料药进行微粉化处理，原辅料直接混合后经高温熔融形成无定型状态，冷却后直接过筛，即可用于灌装胶囊，无需借助特殊设备，成本低廉；

3)本发明的制备方法工艺简单易行，能耗小，无溶剂残留，整个过程不会引入其它杂质，易于实现连续化大生产。

附图说明

图1为两种奥拉帕尼胶囊剂在1％吐温80-水中的溶出速度示意图(A：普通奥拉帕尼胶囊；B：利用本发明的奥拉帕尼固体分散体制备的胶囊剂)。

图2为两种奥拉帕尼胶囊剂在水中的溶出速度示意图(A：普通奥拉帕尼胶囊；B：利用本发明的奥拉帕尼固体分散体制备的胶囊剂)。

图3为两种奥拉帕尼胶囊剂在0.1mol/L盐酸中的溶出速度示意图(A：普通奥拉帕尼胶囊；B：利用本发明的奥拉帕尼固体分散体制备的胶囊剂)。