[发明专利]一种新型嵌合抗原受体及其应用

说明书

本发明公开了一种新型嵌合抗原受体及其应用。所述的新型嵌合抗原受体由信号肽、抗原结合结构域、跨膜区和胞内信号结构域组成，包含4‑1BB信号肽和/或4‑1BB分子跨膜区。本发明分离纯化了多种嵌合抗原受体核酸序列，并提供了一种特异性针对CD19恶性肿瘤抗原的嵌合抗原受体及CAR‑T细胞。在血液细胞系恶性肿瘤杀伤试验中，明显加强了免疫细胞靶向识别肿瘤细胞的能力，也增强了对肿瘤细胞的杀伤活性。

技术领域

本发明属于生物医学或生物制药技术领域，涉及一种新型嵌合抗原受体及其应用。

背景技术

据《2015全球癌症统计》数据显示，2012年全球新增1410万肿瘤患者，820万患者死亡。据中国肿瘤登记中心的数据显示，2015年中国新增430万癌症病例，癌症死亡病例超过281万，占据全年死亡人数比例的28.82％，即平均每天就有超过7500人死于癌症，居于世界首位。

传统的肿瘤治疗手段主要有手术、放射治疗、化疗，以及近年兴起的干细胞移殖等，往往这些治疗手段治标不治本。随着科学的发展，肿瘤的免疫治疗近年来实现了巨大的突破，其中主要包括免疫检查点抑制剂(例如anti-PD1单克隆抗体)，以及嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(Chimeric Antigen Receptor Modified T cell therapy，CAR-T)的临床效果最好。近年来，CAR-T技术在血液性疾病治疗临床试验取得了令人鼓舞的进展，被《Science》杂志评为2013年十大科学突破之首。从2013年宾夕法尼亚大学Carl June小组报道第一例使用靶向CD19CAR-T治疗患有急性B淋巴细胞性白血病的儿童(Emily Whitehead)得到完全缓解开始，短短几年时间CAR-T细胞免疫疗法发展迅猛。CAR-T细胞治疗是当前靶向性最高、疗效最好的细胞免疫疗法。经过技术演变之后，CAR-T已经变得更加灵敏、免疫持续性更久，对淋巴瘤等血液肿瘤具有奇效。目前有多个细胞治疗方法已被FDA授予“突破性疗法”资格，其中，多项临床试验研究结果表明，CD19CAR-T治疗B细胞淋巴瘤的临床完全缓解率均已经超过90％。

CAR-T细胞是能够经过基因工程手段在T细胞表面表达识别特定抗原并且传递信号的一类T细胞。一般地，CAR-T细胞通过嵌合抗原受体CAR以抗原-抗体或配体-受体识别模式对肿瘤细胞表面的特异分子进行识别，然后通过其胞内的信号传导进行激活、增殖并发挥细胞杀伤功能。经嵌合抗原受体修饰的T细胞，可以特异性地识别肿瘤相关抗原，使效应T细胞的靶向性、杀伤活性和持久性均较常规应用的免疫细胞高，并可克服肿瘤局部免疫抑制微环境并打破宿主免疫耐受状态。