[发明专利]一种盐酸地芬尼多的制备方法

说明书

本发明涉及医药领域，公开了一种盐酸地芬尼多的制备方法，包括以下步骤：S1.1‑（3‑氯丙基）六氢吡啶的制备；S2.α,α‑二苯基‑1‑哌啶丁醇的制备；S3.α,α‑二苯基‑1‑哌啶丁醇盐酸盐的制备；其中，步骤S3包含以下制备步骤：将步骤S2制得的α,α‑二苯基‑1‑哌啶丁醇溶于有机溶剂中，加入缓冲盐溶液，加热至55±5℃，加入活性炭，保温1小时，过滤；向所得滤液中加入盐酸，调节pH为5~6，控制温度50~60℃搅拌25~35min，过滤，干燥，得到α,α‑二苯基‑1‑哌啶丁醇盐酸盐。本发明的制备方法制得的盐酸地芬尼多中有关杂质含量相比现有技术大幅减少，尤其是烯化物的含量的降低幅度多达85%，总杂的含量降低幅度多达90%，有效的确保了盐酸地芬尼多在临床应用上的安全性和有效性。

技术领域

本发明涉及医药领域，更具体的，涉及一种盐酸地芬尼多的制备方法，即α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐的制备方法。

背景技术

盐酸地芬尼多，又名戴芬逸多盐酸盐，化学名为α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐，其结构如式Ⅰ，能增加椎基底动脉血流量，调节前庭系统，可用于各种原因引起的眩晕症，如椎基底动脉供血不全，美尼尔氏病，植物神经功能紊乱，晕车晕船等，是一种抗晕镇吐药。

唐保清，李罗钊在《戴芬逸多盐酸盐的合成》(《江苏化工》，1991.3)中，报道了盐酸地芬尼多的制备方法。采用该方法制备盐酸地芬尼多的总收率较高，但是存在着有关杂质含量高，尤其是烯化合物的含量较高。《中国药典》2010版规定，盐酸地芬尼多中烯化合物的含量不得高于0.5％，然而按现有的地芬尼多合成技术制备的地芬尼多中烯化合物的含量往往超标，影响了临床应用上的安全性和有效性。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术问题，提供一种盐酸地芬尼多的制备方法，有效地降低了产物中烯化合物的含量，确保了临床应用上的安全性和有效性。

本发明目的通过以下技术方案实现：

一种盐酸地芬尼多的制备方法，包括以下步骤：

S1.1-(3-氯丙基)六氢吡啶的制备；

S2.α,α-二苯基-1-哌啶丁醇的制备；

S3.α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐的制备；

其中，步骤S3包含以下制备步骤：

将步骤S2制得的α,α-二苯基-1-哌啶丁醇溶于有机溶剂中，加入缓冲盐溶液，使体系维持在pH为5～6之间，加热至55±5℃，加入活性炭，保温0.5～1小时，过滤；

向所得滤液中加入盐酸，调节pH为5～6，控制温度50～60℃搅拌25～35min，过滤，滤渣干燥，得到α,α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐。

本发明在α,α-二苯基-1-哌啶丁醇(即碱粗品)加入酒精中，通过加入缓冲盐溶液，使体系维持在pH为5～6之间，有效的抑制了烯化合物等相关杂质的产生。酸度强，烯化物高，酸度低，则α,α-二苯基-1-哌啶丁醇不能完全溶解。

再者，通过调节加入盐酸后的滤液的pH在5～6的范围内，在有效去除杂质的同时，也避免了干燥过程中有关杂质含量的增加。滤液的pH越小，烯化物增多，滤液的pH越高，杂质一并析出。S3中保温时长的范围0.5～1h，脱色需要一定时间，但时间越长，烯化物越高。

S3中加入盐酸后控制温度50～60℃搅拌25～35min，此时的温度过高，时间过久，烯化物偏高；温度过低，时间不够，析晶不彻底。

优选地，步骤S1中1-(3-氯丙基)六氢吡啶的制备包含以下步骤：取1-溴-3-氯丙烷，在20±5℃下搅拌，2～3小时内滴加完六氢吡啶，反应0.5～1.5后，加入氢氧化钠溶液，继续反应完全后，分液，加无水硫酸钠干燥，得1-(3-氯丙基)六氢吡啶。