[发明专利]合成纳米载体联合疫苗

说明书

本申请是申请号为201180025485.4的中国专利申请的分案申请，原申请是2011年5月26日提交的PCT国际申请PCT/US2011/038218于2012年11月22日进入中国国家阶段的申请。

相关申请

本申请根据35 U.S.C.§119要求2010年5月26日提交的美国临时申请61/348713、2010年5月26日提交的61/348717、2010年5月26日提交的61/348728以及2010年6月25日提交的61/358635的权益，各自的全部内容通过引用结合在此。

发明背景

为了儿童疫苗接种的数量减到最少和/或提供更广泛的针对一种特定病原体的不同株的免疫保护，往往需要在一个单一剂型中结合多种抗原，所生成的疫苗被称为多价疫苗。可以结合在一个单一剂型中的抗原的数量可能受到引出所希望的免疫应答所需要的每种抗原的量以及该抗原的水溶解度(aqueous solubility)的限制。

在某一点上，该剂型的总液体体积太大而不能舒适地和/或安全地通过肌内和/或皮下途径给予该疫苗。这个限制在以下情况下尤其引人注目：多价结合疫苗(例如Prevnar^TM)，其中每种不同寡糖抗原结合至一种蛋白载体(例如，具有7或13种结合至CRM197的寡糖抗原，CRM197是一种无毒的白喉毒素的突变体)；或者其中这些抗原也结合至CRM197的四价脑膜炎球菌疫苗，或其他白喉毒素的脱毒形式。

现有的疫苗配制品的另一个限制是它们有限的覆盖范围或它们相互之间的物理不相容性，这排除了将二种现有的疫苗简单混合来产生一种新的联合疫苗的可能性。例如，疫苗可以由病毒样颗粒组成，这些病毒样颗粒包括一种或多种自组装或连接至自组装蛋白的抗原。实例包括Cervarix^TM和Gardasil^TM，它们是针对人乳头瘤病毒(HPV)的疫苗。这二种疫苗都靶向均作用于衍生自有限数量的HPV株的L1蛋白的抗原。这些疫苗不提供针对所有HPV株的保护。为了扩大这些疫苗的株系覆盖范围，令人希望的是能够混合另外的病毒抗原，这些病毒抗原与现有的疫苗配制品是相容的，从而提供更广泛的覆盖范围并且由此产生一种新的、扩展的多价疫苗。在某些情况下，由于在另外的常规生产的抗原与现有的疫苗之间的不良相互作用(可能导致沉淀、聚集等等)，不太可能简单地将另外的常规生产的抗原混合到现有的疫苗中。

因此，所需要的是能够解决上面提到的与生产疫苗相关的问题的组合物和方法。

发明概述

在一个方面，在此提供了一种剂型，包括(1)一个第一合成纳米载体群，这些纳米载体具有一种或多种结合到它们上的第一抗原，(2)一种或多种没有结合到这些合成纳米载体上的第二抗原，以及(3)一种药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，所提供的任何剂型进一步包括一种或多种佐剂，这些佐剂结合到该第一合成纳米载体群的纳米载体上。在另一个实施方案中，该一种或多种结合的佐剂包括在此所提供的任何佐剂。在一个实施方案中，该一种或多种佐剂包括嵌段共聚物、特异性修饰或制备的肽类、胞壁酰二肽、氨基烷基氨基葡糖苷4-磷酸酯类、RC529、细菌类毒素、毒素片段、Toll样受体2、3、4、5、7、8、9和/或其组合的激动剂类；腺嘌呤衍生物类；免疫刺激DNA；免疫刺激RNA；咪唑并喹啉胺类、咪唑并吡啶胺类、6，7-稠合环烷基咪唑并吡啶胺类、1，2-桥接咪唑并喹啉胺类；咪喹莫特；瑞喹莫德；I型干扰素类；聚肌胞苷酸(poly I：C)；细菌脂多糖(LPS)；VSV-G；HMGB-1；鞭毛蛋白或其部分或衍生物；或者包括CpG的免疫刺激DNA分子。在另一个实施方案中，该一种或多种结合的佐剂包括一种Toll样受体2、3、4、7、8或9的激动剂。在再另一个实施方案中，该一种或多种结合的佐剂包括一种咪唑并喹啉或氧代腺嘌呤。在再另一个实施方案中，该咪唑并喹啉包括瑞喹莫德或咪喹莫特。